Раскрыт молекулярный механизм трансмембранного транспорта билирубина переносчиком ABCC2 человека

Эффективное удаление билирубина — вещества, образующегося при распаде старых или повреждённых эритроцитов, — критически важно для здоровья человека, так как его аномальное накопление связано с различными заболеваниями.

Исследовательская группа под руководством профессоров Чэнь Юйсина и Чжоу Цунчжао из Научно-технического университета Китая (USTC) раскрыла трёхмерную структуру и рабочий механизм человеческого транспортера билирубина ABCC2. Исследование опубликовано в Nature Communications.

Учёные проанализировали структуру белка ABCC2, определённую методом криоэлектронной микроскопии (cryo-EM) в трёх различных формах: в apo-форме, в форме, связанной с субстратом, и в структурах, связанных с ATP/ADP. Они описали уникальный регуляторный домен (R-домен), который точно контролирует распознавание и транспорт субстрата ABCC2.

R-домен был свёрнут в шпилечную структуру, которая помогала белку ABCC2 оставаться в покое до встречи с билирубином. Однако при связывании с физиологическим аналогом субстрата — дитауратом билирубина (BDT) — шпилечная часть отодвигалась. Кроме того, R-домен помогал белку селективно отбирать для предпочтительного выброса наружу конъюгированный билирубин с высоким сродством. Затем белок менял свою конформацию в ответ на гидролиз ATP, высвобождая субстрат в проток.

В частности, исследователи указали на специфическую мутацию ABCC2 (R1150H), которая ослабляет функцию R-домена и приводит к снижению транспортной активности. Это объясняет молекулярный механизм таких заболеваний, как синдром Дабина-Джонсона.

Это исследование выявило ключевую роль белка ABCC2 в обработке билирубина под тонким контролем R-домена, что даёт новую перспективу для понимания метаболизма билирубина и возможность для таргетного лечения связанных с ним генетических заболеваний.