Адапторные белки контролируют механизм открытия ионных каналов

Ионные каналы — это белки, образующие поры в клеточных мембранах, которые могут открываться и закрываться, как шлюзы, для прохода электрически заряженных атомов (ионов). Эти белки играют ключевую роль во многих процессах, необходимых для выживания. Чтобы они функционировали правильно, открытие и закрытие пор должно строго регулироваться. Исследователи из LMU под руководством профессора д-ра Михаэля Медероса и Шнитцлера и д-ра Урсулы Шторх из Института фармакологии и токсикологии имени Вальтера Штрауба обнаружили новый механизм активации. В нём вспомогательный молекулярный адаптор действует как предохранитель, предотвращая нежелательное открытие двух родственных ионных каналов. Результаты опубликованы в журнале PNAS.

Исследование было сосредоточено на ионных каналах TRPC4 и TRPC5, относящихся к семейству катионных каналов. Они присутствуют в различных типах клеток и тканей и при активации избирательно пропускают катионы натрия (Na+) и кальция (Ca++) через клеточные мембраны. Однако до сих пор было неясно, как именно они активируются. "Имеющиеся данные были противоречивыми", — отмечает Медерос и Шнитцлер. Теперь его команда убедительно показала, что TRPC4 и TRPC5 удерживаются в неактивном состоянии за счёт связывания специфических адапторных белков вместе с небольшой липидной молекулой PIP₂. В обоих случаях ферментативное расщепление PIP₂ приводит к специфическому изменению структурной конформации канала, что, в свою очередь, вызывает диссоциацию адаптора. Этот процесс обнажает сайт связывания на белке TRPC для внутриклеточного мессенджера диацилглицерола (DAG). Присоединение DAG активирует канал, позволяя катионам проходить через пору.

Новые данные ясно показывают, что, вопреки прежним представлениям, и TRPC4, и TRPC5 на самом деле чувствительны к DAG. Однако, в отличие от всех других членов семейства TRPC, TRPC4 и TRPC5 не могут активироваться DAG напрямую. Их адапторные белки динамически регулируют доступ DAG к белкам после расщепления PIP₂. Это новая роль для адаптора, поскольку большинство из них служат пассивными каркасами для сборки белковых комплексов.

В зависимости от своей внутриклеточной локализации адапторы, взаимодействующие с TRPC4 и TRPC5, могут способствовать или подавлять рост опухолевых клеток. Поскольку TRPC4 и TRPC5 экспрессируются во многих типах опухолевых клеток, эти взаимодействия имеют медицинское значение. Это делает комплексы ионный канал/адапторный белок потенциальными мишенями для противоопухолевых препаратов.