Ученые раскрывают ядерную жизнь актина
Актин — ключевой строительный блок жизни, один из самых распространенных и высококонсервативных белков в эукариотических клетках.
Обнаруженный в мышечных клетках более 70 лет назад, актин имеет устоявшуюся репутацию цитоплазматического белка, который работает, соединяясь в цепочки и образуя филаменты. Волокна из этих полимеров актина критически важны для мышечного сокращения.
Поэтому открытие актина в ядре клетки стало неожиданностью. Последние десятилетия лаборатории пытались выяснить, какую именно роль он там играет.
Новое исследование, опубликованное на этой неделе в Nature Structural & Molecular Biology, показывает, что актин выполняет новую и фундаментальную ядерную функцию, и, что удивительно, делает это в своей одно-молекулярной (мономерной) форме — без полимеризации.
Старший автор исследования Сюэтонг "Сноу" Шен, доктор философии, доцент кафедры молекулярного канцерогенеза Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета, давно увлечен загадкой ядерного актина. В сотрудничестве с исследователями из Университета штата Колорадо его лаборатория разработала уникальную модельную систему, чтобы точно определить функцию актина в ядре, изучая содержащий актин комплекс ремоделинга хроматина INO80.
В 2000 году, будучи постдоком в NIH в лаборатории Карла Ву, Шен идентифицировал актин как компонент комплекса INO80, добавив доказательств тому, что у актина действительно есть «жизнь» в ядре. Однако то, как именно актин работает в ядре, оставалось неясным из-за отсутствия подходящих экспериментальных систем.
«Наша модельная система открыла новые возможности для углубленного изучения функции ядерного актина в регуляции генов, стабильности генома и, в конечном счете, в раке», — сказал Сноу.
Ядерная роль мономерного актина
Поскольку у дрожжей есть только один ген актина, авторы предположили, что изучение INO80 в дрожжевых клетках позволит напрямую оценить ядерную функцию белка. В отличие от них, у млекопитающих есть как минимум шесть форм актина, кодируемых разными генами, что затрудняет их изучение.
Исследователи использовали как генетические, так и биохимические методы, чтобы изучить роль актина в комплексе INO80. Этот комплекс обычно функционирует в ядре, перестраивая хроматин — переплетенные белки и ДНК, упакованные в хромосомы, — и регулируя экспрессию множества генов.
Авторы обнаружили, что мутантная форма актина нарушает способность INO80 функционировать правильно, что указывает на вовлеченность актина в процесс ремоделинга хроматина — бурно развивающуюся область исследований с приложениями в диагностике и лечении рака.
В цитоплазме актин функционирует в основном как полимер. Цитоплазматический актин является компонентом цитоскелета и сократительного аппарата мышц и необходим для подвижности клеток, включая метастазирование рака. Актин внутри комплекса INO80 расположен таким образом, что не может полимеризоваться; вместо этого его мономерная форма, по-видимому, взаимодействует с хроматином.
«Наше исследование ставит под сомнение догму о том, что актин функционирует через полимеризацию, и раскрывает новый и, вероятно, фундаментальный механизм для мономерного ядерного актина», — сказал Шен.
Новые открытия для древнего комплекса
Поскольку актин и несколько других компонентов INO80 высококонсервативны, даже в клетках человека, этот механизм, вероятно, представляет собой древнюю, фундаментальную роль актина, сохранившуюся в ходе эволюции.
Группа Шена сейчас выясняет точный механизм, с помощью которого ядерный актин взаимодействует с хроматином. Они также надеются распространить результаты на клетки человека и определить потенциальные пути, через которые ядерный актин может быть вовлечен в рак.
Хроматин критически важен для поддержания тонкого баланса между активацией и репрессией генов, сказал Шен. «Нарушение этой регуляции может привести к раку, и еще предстоит выяснить, играет ли в этом процессе роль ядерный актин».