Учёные раскрыли структуру и регуляцию ключевого мышечного белка α-актинина

Международная группа учёных под руководством Кристины Джинович-Каруго из лабораторий Макса Ф. Перуца (MFPL) Венского университета и Медицинского университета Вены определила молекулярную структуру и механизм регуляции важнейшего мышечного белка α-актинина. Результаты, полученные в сотрудничестве с Королевским колледжем Лондона (KCL), дают новое понимание работы мышц и роли белка в мышечных заболеваниях. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Ключевая роль в саркомере

Саркомер — элементарная сократительная единица мышцы. Сокращение происходит за счёт скольжения актиновых и миозиновых филаментов. α-Актинин — основной белок Z-диска, который закрепляет актиновые филаменты и связывает белок титин. Титин обеспечивает правильное позиционирование филаментов и возвращает саркомер к исходной длине после сокращения.

Нарушение функции α-актинина приводит к тяжёлым заболеваниям, таким как мышечные дистрофии и кардиомиопатии. Эмбрионы, неспособные производить этот белок, погибают.

Структура, похожая на пасту фузилли

С помощью рентгеноструктурного анализа учёные выяснили, что α-актинин образует симметричный комплекс из двух молекул. Каждая молекула имеет «голову», короткую «шею» и стержневидное «тело», напоминающее четыре макаронины фузилли, расположенные зигзагом. Головка связывает актин, а два небольших L-образных участка на конце стержня взаимодействуют с «шеей» другой молекулы. Такая структура позволяет одновременно связывать актиновые и титиновые филаменты в Z-диске.

Регуляция жирной кислотой PIP2

Структурные данные впервые показали, как жирная кислота PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат) действует как молекулярный переключатель, регулируя связывание α-актинина с актином и титином.

  • Без PIP2: L-образная часть одной молекулы связывается с участком, похожим на титин, в «шее» противоположной молекулы.
  • При наличии PIP2: L-образная часть отсоединяется от «шеи» и связывает титин.

Дополнительные исследования динамики белка подтвердили эту модель. Эксперименты показали, что если разрушить сайт связывания PIP2 в α-актинине или «заблокировать» его в положении, постоянно связывающем титин, саркомеры теряют упорядоченную структуру — мышца «ломается».

Значение для медицины

Полученные данные дают новое представление о том, как мышцы устроены и сокращаются на молекулярном уровне. Это поможет лучше понять как наследственные, так и приобретённые мышечные заболевания и будет способствовать разработке новых методов терапии.

Исследование стало результатом восьми лет работы, став возможным благодаря долгосрочному финансированию (FWF, Венский университет, FFG, программа EU-FP7 Marie Curie, British Heart Foundation) и международному сотрудничеству.