Ученые раскрыли механизм активации рецептора тиреотропин-рилизинг-гормона

Тиреоидный гормон (TH) играет многофункциональную роль в метаболизме и развитии позвоночных. Его синтез и секреция регулируются гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (HPT) осью. Трипептид тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH, pGlu-His-Pro-NH₂) — это начальный гормон этой оси. Он синтезируется в гипоталамусе и действует на рецептор TRH (TRHR). При стимуляции TRH рецептор TRHR запускает выработку тиреотропного гормона (TSH), который, в свою очередь, индуцирует синтез TH.

TRHR относится к классу A рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), и слабо связан с другими членами этого семейства. Активированный TRHR связывает G_αq и активирует фосфатидилинозитол (IP3)-кальций-протеинкиназу C (PKC) сигнальный путь. Синтетический аналог TRH талтирелин одобрен в Японии для лечения спиноцеребеллярной дегенерации (SCD). Однако исследования других производных TRH были прекращены, отчасти из-за отсутствия структурной информации о том, как TRH распознается и активирует TRHR.

В исследовании, опубликованном в Cell Research, команда под руководством Х. Эрика Сюя (Сюй Хуацин) и Сюй Ювэя из Шанхайского института Materia Medica Китайской академии наук раскрыла механизм связывания лиганда и активации человеческого TRHR с структурной точки зрения.

Ученые представили крио-ЭМ структуру человеческого TRHR в комплексе с TRH и G-белком с разрешением 3.0 ангстрема. В структуре трипептид TRH принимает "Y-образную" конформацию. Его пролинамидная часть направлена к спиральному ядру рецептора и погружена в ортостерический лиганд-связывающий карман, образованный TM2, TM3, TM5–7 и ECL1–3. Карман TRHR амфипатичен: одна его сторона обогащена положительно заряженными остатками, а другая — гидрофобными.

Исследователи также проанализировали механизм активации TRHR. Они обнаружили, что при активации цитоплазматический конец TM6 совершает выраженное смещение наружу, TM5 смещается латерально, а TM7 — слегка внутрь. Эти конформационные изменения объясняют, как TRH запускает последующую сигнализацию через G_αq. Для проверки роли ключевых остатков в связывании и активации были использованы исследования сайт-направленного мутагенеза.

Структура комплекса TRH-TRHR-Gq в сочетании с функциональным анализом дает основу для понимания патогенеза, вызванного мутациями, связанными с заболеваниями. Многие патогенные мутации расположены либо в кармане связывания TRH, либо на интерфейсе связывания с G-белком. Эти результаты раскрывают детальный механизм активации TRHR гормоном TRH и впервые предоставляют стартовую модель для изучения взаимодействий между TRH и его рецептором, а также для разработки лекарств на основе структуры TRHR.