Раскрыта «тёмная материя» генома благодаря анализу 29 млекопитающих
Международная группа исследователей обнаружила подавляющее большинство так называемой «тёмной материи» в человеческом геноме, проведя масштабное сравнение геномов 29 млекопитающих. Учёные из Broad Institute и их коллеги определили участки человеческого генома, которые контролируют, когда и где включаются гены. Эта карта — критический шаг для интерпретации тысяч генетических изменений, связанных с болезнями человека. Результаты опубликованы 12 октября в журнале Nature.
Ранние сравнения геномов человека и мыши привели к неожиданному открытию: регуляторная информация, контролирующая гены, намного превосходит информацию в самих генах. Однако эти исследования были косвенными: они могли лишь вывести существование регуляторных последовательностей, но находили лишь их малую часть. Эти загадочные последовательности называли «тёмной материей» генома по аналогии с невидимой материей и энергией, составляющими большую часть Вселенной.
Новое исследование привлекло целый набор млекопитающих — включая кролика, летучую мышь, слона и других — чтобы раскрыть эти загадочные геномные элементы.
За последние пять лет Broad Institute, Genome Institute при Вашингтонском университете и Baylor College of Medicine Human Genome Sequencing Center секвенировали геномы 29 плацентарных млекопитающих. Исследовательская группа сравнила все эти геномы (20 из которых описаны впервые в этой работе), ища регионы, которые оставались в значительной степени неизменными у разных видов.
«Имея всего несколько видов, у нас не было возможности точно определить отдельные регионы регуляторного контроля, — сказал Манос Келлис, последний автор исследования. — Эта новая карта раскрывает почти 3 миллиона ранее не обнаруживаемых элементов в некодирующих регионах, которые были тщательно сохранены у всех млекопитающих, и чьи нарушения, по-видимому, связаны с болезнями человека».
Эти результаты могут углубить понимание исследований, сфокусированных на болезнях, которые ищут генетические варианты, тесно связанные с заболеванием.
«Большинство генетических вариантов, ассоциированных с распространёнными заболеваниями, находятся в некодирующих белки регионах генома. В этих регионах часто трудно найти причинную мутацию, — сказала первый автор Керстин Линдблад-То. — Этот каталог облегчит расшифровку функции болезнетворных вариаций в человеческом геноме».
Новая карта помогает pinpoint те мутации, которые, вероятно, ответственны за болезнь, так как они сохранялись в течение миллионов лет эволюции, но часто нарушены у людей, страдающих от данного заболевания. Знание причинных мутаций и их вероятных функций может затем помочь раскрыть лежащие в основе механизмы болезни и выявить потенциальные мишени для лекарств.
Учёные смогли предложить возможные функции для более чем половины из 360 миллионов «букв» ДНК, содержащихся в консервативных элементах, раскрыв скрытый смысл за A, C, T и G. Было выявлено:
- Почти 4000 ранее не обнаруженных экзонов — сегментов ДНК, кодирующих белок.
- 10 000 высококонсервативных элементов, которые могут быть вовлечены в процесс создания белков.
- Более 1000 новых семейств вторичных структур РНК с разнообразными ролями в регуляции генов.
- 2,7 миллиона предсказанных мишеней для транскрипционных факторов — белков, контролирующих экспрессию генов.
«Мы можем использовать эту сокровищницу новых элементов, чтобы пересмотреть исследования ассоциаций с болезнями, сосредоточившись на тех, что нарушают консервативные элементы, и пытаясь определить их вероятные функции, — сказал Келлис. — Используя один геном, язык ДНК кажется загадочным. Когда мы изучаем его через призму эволюции, слова загораются и обретают смысл».
Исследователи также смогли использовать эту коллекцию геномов, чтобы заглянуть назад во времени, на более чем 100 миллионов лет эволюции, и раскрыть фундаментальные изменения, которые сформировали адаптацию млекопитающих к разным средам и образу жизни. Были выявлены специфические белки, находящиеся под быстрой эволюцией, включая некоторые, связанные с иммунной системой, восприятием вкуса и делением клеток. Также обнаружены сотни белковых доменов внутри генов, которые быстро эволюционируют, некоторые из них связаны с ремоделированием костей и функциями сетчатки.
«Сравнение геномов млекопитающих раскрывает регуляторные контроли, общие для всех млекопитающих, — сказал Эрик Ландер, директор Broad Institute. — Эти эволюционные инновации были разработаны более 100 миллионов лет назад и до сих пор работают в человеческой популяции».
Помимо поиска контролей ДНК, общих для всех млекопитающих, сравнение выделило области, которые быстро менялись только в геномах человека и приматов. Ранее исследователи обнаружили двести таких регионов, некоторые из которых связаны с развитием мозга и конечностей. Расширенный список, который теперь включает более 1000 регионов, даст учёным новые отправные точки для понимания эволюции человека.
Сравнение множества полных геномов начинает предлагать чёткий вид когда-то неразличимых геномных регионов, и с добавлением новых геномов это разрешение будет только увеличиваться. «Сила этого ресурса в том, что он продолжает улучшаться с включением большего числа видов, — сказала Линдблад-То. — Это очень систематический и непредвзятый подход, который станет только мощнее с добавлением дополнительных геномов».