Раскрыты этапы включения генов с помощью атомарного моделирования

Белки необходимы для жизненно важных процессов. Они создаются в клетках в ходе экспрессии генов, когда инструкции из участков ДНК (генов) используются для сборки белков. Иногда гены содержат ошибки, что приводит к созданию дефектных белков и развитию генетических заболеваний, таких как муковисцидоз и гемофилия.

Экспрессия генов контролируется транскрипционными факторами. Эти молекулы связываются со стартовой областью гена, его «базальным аппаратом», и дают команду на включение и начало синтеза определённых белков.

Процесс связывания транскрипционных факторов с базальным аппаратом является «размытым» — точная последовательность событий оставалась неизвестной, так как промежуточные этапы длятся слишком недолго, чтобы их можно было зафиксировать традиционными методами визуализации.

Исследователи из Имперского колледжа Лондона создали компьютерную симуляцию, включающую десятки тысяч атомов, участвующих в этом процессе, и смоделировали их движение в 50 миллионов отдельных шагов. Это позволило определить последовательность событий, ведущих к включению генов.

Симуляция выявила «карманы» в структуре базального аппарата, в которые транскрипционные факторы перемещаются в процессе связывания. Понимание того, как эти структуры взаимодействуют, может привести к разработке молекул, способных нарушить этот процесс, что открывает возможности для терапии заболеваний.

Ведущий исследователь, доктор Роберт Вайнцирл, отметил: «Впервые мы можем воссоздать динамическую картину взаимодействия между транскрипционными факторами и базальным аппаратом. Это центральный механизм экспрессии генов — именно эти взаимодействия определяют, будет ли ген включён и начнёт ли создавать белки».

«Регуляция генов — это совершенно новая мишень для лекарств, исследовать которую раньше было слишком сложно. Этот процесс влияет на биологию на самом фундаментальном уровне и может позволить нам предотвращать экспрессию вредоносных генов», — добавил доктор Вайнцирл.

Новая методика предсказывает движение всех атомов, создавая картину изменяющихся структур каждые несколько фемтосекунд (квадриллионных долей секунды). Результаты первого испытания метода опубликованы в журнале PLOS Computational Biology.

Доктор Вайнцирл подал заявку на патент для своего компьютерного подхода к изучению взаимодействий при экспрессии генов. С его помощью можно проводить скрининг соединений на предмет их возможного связывания с карманами базального аппарата.

«Компьютерное моделирование позволяет легко идентифицировать кандидатные соединения, которые могут нацеливаться на эти взаимодействия, без необходимости предварительного тестирования в реальной жизни, что сокращает время поиска новых лекарств», — сказал доктор Вайнцирл.