Атомная структура решётки матрикса ВИЧ-1 проливает свет на сборку вируса и включение белка оболочки

Сборка ВИЧ-1 происходит на внутреннем листке плазматической мембраны заражённых клеток, где N-концевой матриксный домен (MA) вирусного белка Gag направляет образование гексамеров из тримеров.

В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, группа под руководством Джамиля Саада впервые представила атомную структуру миристоилированной решётки матриксного домена (myrMA) с разрешением 2.1 ангстрема.

Ключевые открытия:

  • Структура решётки: MyrMA организован в виде гексамера тримеров с центральным отверстием. Предполагается, что это отверстие предназначено для размещения C-концевого хвоста белка оболочки (Env), что способствует его включению в вирионы.
  • Роль миристиновой кислоты: Миристиновая кислота (myr) играет ключевую роль в стабилизации решётки. Обнаружен механизм "обмена миристоилом", когда миристиновая группа одной субъединицы myrMA вставляется в гидрофобную полость субъединицы по оси второго порядка.
  • Мутации, нарушающие включение Env: Замена всего одного аминокислотного остатка в матриксе (Leucine-13 или Leucine-31 на glutamic acid) вызывает конформационные изменения в myrMA, которые могут дестабилизировать взаимодействия между тримерами в решётке. Ранее было показано, что эти мутации негативно влияют на включение Env.
  • Альтернирующее связывание с мембраной: Исследователи получили доказательства альтернативного механизма связывания домена MA с липидом PI(4,5)P2 (фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат), который находится исключительно на внутреннем листке плазматической мембраны. PI(4,5)P2 способен связываться с альтернативными сайтами на MA, что согласуется с моделью попеременного связывания во время сборки незрелой частицы и созревания вируса.

Значение исследования:

Работа заполняет важный пробел в понимании механизмов сборки Gag на плазматической мембране и включения Env в вирусные частицы. Эти данные могут способствовать разработке новых терапевтических агентов, ингибирующих сборку ВИЧ-1, включение оболочки и, в конечном итоге, производство вируса.