Визуализация паузы в транскрипции ДНК на атомном уровне

Структурные биологи из RIKEN получили детальную картину того, что происходит при ранней паузе в транскрипции ДНК. Это может помочь в разработке новых методов терапии.

Когда молекулярная машинерия клетки начинает транскрибировать генетическую информацию из ДНК в матричную РНК (mRNA), она вскоре после старта делает паузу. Этот процесс, известный как промотор-проксимальная пауза, играет критическую роль в обеспечении точной транскрипции и регуляции генов развития.

Особенно важно, что он позволяет комплексу элонгации РНК-полимеразы II — фермента, ответственного за транскрипцию, — преобразоваться в структуру, обеспечивающую эффективный процесс. Пауза важна как для нормальных биологических процессов, так и при нарушениях.

"Промотор-проксимальная пауза вовлечена в дифференцировку стволовых клеток, эмбриональное развитие и реакции на стресс, — отмечает Шун-ити Сэкинэ (RIKEN). — Она также играет роль в таких заболеваниях, как рак и вирусные инфекции".

Хотя этот феномен широко изучается, его механистика до сих пор мало понятна.

Теперь Сэкинэ и его коллеги использовали мощную технику визуализации крио-электронной микроскопии, чтобы рассмотреть промотор-проксимальную паузу на атомном уровне. Работа опубликована в журнале Science Advances.

Чтобы получить структурные ключи к механизму процесса, команда изучила комплекс элонгации РНК-полимеразы II, остановленный на нуклеосомной ДНК.

Они обнаружили, что РНК-полимераза II связывается двумя различными способами с негативным фактором элонгации (NELF) — одним из трёх регуляторных факторов, участвующих в паузе. Один из этих режимов связывания был описан ранее, а второй был неизвестен. Во втором режиме негативный фактор элонгации кооперируется с нуклеосомой, чтобы строго ограничить дальнейшее продвижение транскрипции.

Тип связывания, по-видимому, определяет исход паузы: один тип ведёт к раннему прекращению транскрипции, тогда как другой сохраняет состояние паузы до получения сигнала к продолжению.

"Хотя это открытие второго режима связывания было неожиданным, оно объясняет предыдущие наблюдения и разрешает противоречия", — отмечает Масахиро Наганума (RIKEN).

Открытие может иметь практическое значение. "Наши результаты могут способствовать лучшему пониманию заболеваний, вызванных нарушением регуляции транскрипции, — говорит Сэкинэ. — И в конечном итоге они могут поддержать разработку новых терапевтических стратегий".

Теперь команда планирует изучить детальный механизм того, как транскрипция возобновляется после паузы, используя как структурные, так и биохимические подходы.