Молекулярная динамика с атомным силовым полем точно предсказывает сворачивание РНК
Рибонуклеиновая кислота (РНК) играет ключевую роль в регуляции, обработке и поддержании генетической информации. Её функциональность напрямую зависит от способности принимать сложные трёхмерные формы (вторичные и третичные структуры). Для развития РНК-терапии критически важно точно предсказывать эти структуры.
Однако моделирование полного процесса сворачивания РНК из развёрнутого состояния остаётся сложной вычислительной задачей. Ранее с помощью методов молекулярной динамики (MD) удавалось точно смоделировать сворачивание лишь нескольких простых шпилечных структур.
Доцент Тадаси Андо из Токийского университета науки провёл масштабную оценку современных методов моделирования. В исследовании, опубликованном в ACS Omega, проверялось, может ли комбинация передовых вычислительных инструментов надёжно смоделировать сворачивание большой и структурно разнообразной библиотеки РНК-шпилек.
Методология:
- Использовались классические MD-симуляции.
- Применялось атомное силовое поле DESRES-RNA, доработанное для точного моделирования РНК.
- Использовалась неявная модель растворителя GB-neck2, которая аппроксимирует жидкость как непрерывную среду, что значительно ускоряет расчёты по сравнению с моделями явного растворителя.
- Метод был применён к набору из 26 РНК-шпилек длиной от 10 до 36 нуклеотидов, включающих структуры с выбуханиями (булджами) и внутренними петлями.
- Все симуляции начинались с полностью развёрнутых конформаций.
Результаты:
- 23 из 26 молекул РНК успешно свернулись в ожидаемые структуры.
- Для 18 более простых шпилек сворачивание было достигнуто с исключительной точностью: среднеквадратичное отклонение (RMSD) от экспериментальной структуры составило менее 2 Å для стебля и менее 5 Å для всей молекулы.
- Для сложных мотивов с булджами и петлями успех был достигнут в пяти из восьми случаев. Для этих структур симуляции также выявили определённый путь сворачивания.
«Предыдущие исследования сообщали лишь о двух-трёх примерах сворачивания простых шпилек длиной около 10 нуклеотидов, тогда как это исследование имеет дело со структурами гораздо большего масштаба и сложности», — подчёркивает доктор Андо.
Значение и перспективы:
Успешное моделирование сворачивания такой обширной библиотеки — важная веха в вычислительной биологии. Оно подтверждает, что комбинация DESRES-RNA и GB-neck2 является надёжной основой для изучения крупномасштабных конформационных изменений РНК.
Исследование также указало направления для доработки инструментов:
- Точность моделирования стеблевых участков была высокой, а вот петлевые области показали меньшую точность (RMSD ~4 Å).
- Требуется оптимизация параметров неявной модели растворителя, особенно для моделирования неканонических пар оснований и учёта влияния двухвалентных катионов, таких как магний.
Понимание механизмов сворачивания РНК необходимо для разработки лекарств, нацеленных на неё, что может привести к новым методам лечения генетических заболеваний, вирусных инфекций (включая COVID-19 и грипп) и некоторых видов рака.
«Способность воспроизводить общее сворачивание базовой шпилечной структуры — важная веха в понимании и предсказании структуры, динамики и функции РНК с помощью высокоточных и надёжных вычислительных моделей, — заключает доктор Андо. — Я ожидаю, что эта вычислительная техника найдёт применение в дизайне РНК-молекул и открытии лекарств».