Ученые определили компонент, позволяющий смертельной бактерии распространять устойчивость к антибиотикам

Устойчивость к антибиотикам бактерии Staphylococcus aureus ежегодно вызывает 11 300 смертей только в США — это половина всех смертей от грамположительных резистентных бактерий в этой стране. Такая высокая смертность связана со скоростью, с которой бактерия приобретает устойчивость. Исследование, проведенное в Институте биомедицинских исследований (IRB Barcelona) при участии Центра биологических исследований (CIB-CSIC) в Мадриде, выявило ключевой компонент механизма, который S. aureus использует для приобретения и передачи генов устойчивости. Работа опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Остановка распространения

Один из путей горизонтального переноса генов — конъюгация, процесс, при котором две бактерии соединяются, и одна передает другой фрагмент ДНК, называемый плазмидой. «Плазмида — это небольшая кольцевая ДНК, несущая несколько генов, часто включая гены устойчивости к антибиотикам, и ее передача занимает всего несколько минут», — объясняет руководитель исследования Микель Колл.

Ключевым компонентом в этом механизме является релаксаза — ферментативный белок. Благодаря 3D-разрешению структуры комплекса релаксазы с фрагментом плазмидной ДНК, исследователи определили, что аминокислота гистидин является центральным элементом в обработке ДНК и, следовательно, в передаче и распространении резистентности.

«Мы обнаружили, что релаксаза различных штаммов S. aureus уникальна, поскольку использует аминокислоту, которую не использует ни одна другая известная релаксаза», — говорит первый автор работы Радослав Плюта.

Гистидин — это каталитический остаток, который позволяет релаксазе разрезать ДНК, связываться с ней, вытягивать одну из двух цепей и переносить ее в бактерию-реципиент, где цепь реплицируется, снова образуя двухцепочечную плазмиду. Эта новая плазмида теперь содержит гены устойчивости и механизм для их передачи другой бактерии. Ученые отмечают, что этот каталитический гистидин присутствует в релаксазах 85% штаммов Staphylococcus aureus.

Чтобы проверить, является ли гистидин решающим для переноса, исследователи из группы Мануэля Эспиносы в CIB-CSIC заменили его на другую аминокислоту и подтвердили, что это предотвращает передачу в чашках Петри.

Мутация гистидина не убивает бактерию, но предотвращает перенос генов. «Теперь мы знаем больше деталей о смертельной бактерии, и это может проложить путь к разработке молекул для предотвращения распространения резистентных штаммов», — говорит Колл.

Ученый отмечает, что список антибиотиков для больничного применения «слишком» короток, а их разработке мешает, среди прочего, недостаток инвестиций, поскольку у фармацевтической индустрии другие приоритеты.

В работе также участвовала группа Модесто Ороксо из IRB Barcelona, выполнившая теоретические исследования для валидации химической реакции между плазмидной ДНК и белком через гистидин. Структурное разрешение комплекса белка и ДНК было достигнуто с использованием данных рентгеновской дифракции, полученных на европейском синхротроне в Гренобле.