Как бактерии развивают защиту от антибиотиков

Высокорезолюционная криоэлектронная микроскопия позволила в беспрецедентных деталях увидеть структурные изменения в бактериальной рибосоме, приводящие к устойчивости к антибиотику эритромицину.

Исследователи из LMU в Мюнхене под руководством биохимика Даниэля Уилсона изучили, как развивается устойчивость к антибиотикам. В журнале Molecular Cell они сообщают, что с помощью крио-ЭМ получили новые данные об ультраструктурных изменениях внутриклеточной машины, связанных с резистентностью к эритромицину.

Эритромицин нацелен на бактериальные рибосомы, блокируя синтез белков. Устойчивость возникает либо из-за спонтанной мутации, либо при получении "гена устойчивости" от другой бактерии. Ключевую роль в этом процессе играют лидерные (сигнальные) пептиды. Они регулируют экспрессию нижележащего гена устойчивости в ответ на присутствие лекарства. Когда антибиотик есть, он связывается в туннеле рибосомы и, взаимодействуя с синтезируемым лидерным пептидом, вызывает остановку (сталлинг) синтеза белка. Это, в свою очередь, меняет конформацию мРНК и открывает сайт связывания рибосомы для трансляции гена устойчивости.

Разные способы блокировки механизма

Ранее было показано, что лидерный пептид ErmBL не взаимодействует с эритромицином напрямую. Вместо этого в присутствии антибиотика он принимает специфическую конформацию, которая блокирует активный центр рибосомы.

В новом исследовании, благодаря использованию нового детектора, разрешение структур удалось повысить с 4.5 Å до 3.5 Å. Это выявило, что лидерный пептид ErmCL использует совершенно другой механизм. В отличие от ErmBL, пептид ErmCL взаимодействует с антибиотиком напрямую. Это искажает конформацию активного центра рибосомы в определённый момент трансляции, делая дальнейшее удлинение пептидной цепи невозможным.

Понимание таких механизмов "ощущения" антибиотика — важный шаг к разработке новых, более эффективных препаратов. Уилсон и его группа планируют продолжить повышение разрешения крио-ЭМ для изучения структур рибосом, остановленных другими химическими агентами.