Картирование путей сигнала в белках открывает новые направления для разработки лекарств

Исследователи применили математические методы, ранее использовавшиеся для анализа дорожных пробок и электрических сетей, чтобы разработать новый способ картирования распространения сигналов в белках.

Белки — это молекулы, выполняющие множество жизненно важных функций. У многих есть «активный центр», к которому присоединяются другие молекулы, что позволяет белкам катализировать биохимические реакции или регулировать экспрессию генов. Активные центры часто являются мишенями для лекарств.

Однако у некоторых белков есть дополнительные, аллостерические сайты, связывание с которыми меняет форму белка и функцию активного центра (например, активирует или деактивирует его). Эти сайты часто находятся далеко от активного центра. Ключевой загадкой оставалось, как предсказать существование и расположение таких сайтов и как сигнал передаётся через белок.

Учёные из Имперского колледжа Лондона использовали сложные математические методы, чтобы точно отследить аллостерические сигналы. Их метод, опубликованный в Nature Communications, не только позволяет отследить сигнал, идентифицируя вовлечённые химические связи, но и предсказывать новые аллостерические сайты.

Новые мишени для лекарств

Аллостерические сайты — потенциально перспективные мишени для лекарств, так как они обеспечивают большую гибкость, чем активные центры. Структура активных центров может быть общей для нескольких белков, что повышает риск побочных эффектов. Аллостерические сайты более специфичны, и их таргетирование может минимизировать нежелательные взаимодействия.

Соавтор работы профессор Маурисио Барахона ранее применял лежащие в основе метода математические инструменты для изучения дорожных пробок и каскадных сбоев в электросетях. Он пояснил: «Концепция одинакова во всех случаях: мы смотрим, как сигнал распространяется в структуре графа — будь то машины в дорожной сети, электричество в энергосистеме или флуктуации в химических связях в структуре белка».

Профессор София Ялираки добавила: «Цель моделирования в каждом случае — выяснить, как вмешаться в сигнал — либо усилить, либо нарушить его. Нарушение сигнала в белках может подавить их функцию, что эффективно для борьбы с заболеваниями, вызванными сбоем в работе белков. Это зависит как от конкретной атомной структуры белка, так и от его общей трёхмерной формы».

Картирование «влиятелей»

Математические модели работают, картируя «влиятелей» — то есть, какие химические связи влияют на другие связи в ответ на распространяющийся сигнал от активного центра. Несмотря на большой объём обрабатываемой информации, вычислительный метод, по словам профессора Ялираки, «невероятно эффективен», позволяя за минуты картировать пути сигнала в крупных сложных белках.

Исследователи применили модель ко многим известным аллостерическим сайтам и смогли точно предсказать их существование и положение. Теперь они применяют методологию к белкам, для которых аллостерия ещё не известна, в надежде выявить новые мишени для разработки лекарств.