Белки-«корректоры» останавливают и наматывают ДНК для исправления ошибок репликации

Два белка-корректора, MutS и MutL, работают вместе как аварийный стоп-кран, предотвращая ошибки при копировании ДНК. Новое исследование показывает, как они создают неподвижную структуру на месте ошибки, которая привлекает другие белки для починки и не позволяет повреждённому участку «упаковаться» обратно в клетку при делении.

При подготовке к делению ДНК расщепляется, и двойная спираль «расстёгивается». Новые нуклеотиды (аденин, цитозин, гуанин или тимин) заполняют пробелы, спариваясь со своими комплементарными партнёрами (A с T, C с G). Хотя несоответствие (мисматч) возникает редко — примерно 1 раз на 10 миллионов пар, — масштабы огромны.

«Хотя несоответствия редки, человеческий геном содержит примерно шесть миллиардов нуклеотидов в каждой клетке, что приводит примерно к 600 ошибкам на клетку, а тело человека состоит из более чем 37 триллионов клеток», — говорит Дороти Эри, соавтор работы. Неисправленные ошибки могут привести к множеству мутаций и, например, к синдрому Линча.

Как работает система коррекции:

1. MutS скользит по вновь синтезированной цепи ДНК после репликации, проверяя её.
2. Обнаружив ошибку, он фиксируется на этом месте и привлекает MutL.
3. MutL помечает новую цепь как дефектную и сигнализирует другому белку уничтожить фрагмент ДНК с ошибкой.
4. После этого сопоставление нуклеотидов начинается заново.

Этот процесс снижает количество ошибок репликации примерно в тысячу раз.

Новое открытие: с помощью флуоресцентной микроскопии, атомно-силовой микроскопии и других методов исследователи выяснили, что происходит после связывания белков.

Раньше считалось, что комплекс MutS–MutL свободно скользит по цепи. Однако оказалось, что MutL «замораживает» MutS на месте несоответствия, образуя стабильный комплекс, который остаётся в этой области до завершения ремонта. Более того, комплекс, по-видимому, наматывает ДНК вокруг места ошибки, помечая и защищая этот участок.

«Этот процесс отличается от того, что предполагалось ранее, — говорит Кит Венингер, соавтор исследования. — Взаимодействие комплекса с цепью эффективно останавливает любые другие процессы до тех пор, пока не произойдёт ремонт. Таким образом, дефектная цепь ДНК не может быть заново упакована в хромосому и передана при делении клетки».