Микроскопические столкновения помогают белкам оставаться здоровыми
Исследования в Научном центре здоровья Техасского университета в Сан-Антонио дают новое фундаментальное понимание работы «белков теплового шока» или шаперонов. Эти белки, впервые обнаруженные в клетках, подвергшихся нагреванию, очень важны при многих стрессовых и нестрессовых метаболических условиях. Они поддерживают правильную функцию белков и, что важно, предотвращают нежелательное накопление повреждённых белков. Например, накопление повреждённых белков, таких как бета-амилоид, тау и синуклеин, считается ключевым фактором в развитии болезней мозга, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
1 августа в журнале Nature Structural & Molecular Biology команда исследователей под руководством Руи Соуза, доктора философии, и Айлин М. Лафер, доктора философии, профессоров биохимии Медицинской школы, представила данные, показывающие, как белки теплового шока разрушают белковые комплексы. Они обнаружили, что когда белки теплового шока с молекулярной массой 70 (Hsp70) направляются к белковым комплексам, они не просто связываются с ними, а сталкиваются с ними, создавая силу, которая растворяет комплексы.
«Никто не знал, как белки теплового шока разбирают плохие белковые комплексы», — сказал доктор Соуза. «На молекулярном уровне всё движется, сталкивается, ударяется и врезается в другие компоненты клеток. Мы обнаружили, что система направляет Hsp70 туда, где они нужны. Как только это происходит, давление от столкновений разрывает связи».
Модельная система
Предыдущие попытки получить эту информацию проваливались, потому что изучаемые белки были слишком гетерогенными — слишком разных размеров, форм и функций — чтобы изолировать поведение Hsp70.
Компания изучила клатрин — белок, однородный по размеру и форме, важный для создания внутриклеточных «клеток», которые транспортируют другие белки. Ранее клатрин можно было получить только из образцов животных, что сильно затрудняло эксперименты. Доктор Лафер совершила технический прорыв, впервые вырастив клатрин в бактериях с помощью рекомбинантной ДНК-технологии. Это позволило генетически модифицировать клатрин для механистических исследований.
Доктор Лафер вырастила клатриновые «клетки» — похожие на микроскопические футбольные мячи — которые стали биологическим сырьём для изучения силы, возникающей при столкновениях с Hsp70. Эта модельная система позволяла проводить манипуляции для получения точных результатов.
Разрушительная машина
Доктор Соуза привёл аналогию: белок теплового шока похож на рабочего с топором, которого подводят к полену (белковому комплексу), и он начинает рубить. Учёные давали «рабочему» и толстые, и тонкие «деревья», и хрупкую, и твёрдую древесину. Они меняли угол «поленницы» и все другие переменные, чтобы понять, как это влияет на разрушение.
Создавая варианты клатрина с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, команда смогла манипулировать этим биологическим материалом, чтобы определить механизм, с помощью которого Hsp70 его разбирает.
«Эта работа — тур де форс, потребовавший сочетания исключительных биохимических и молекулярно-генетических навыков с глубоким пониманием принципов физической химии», — сказал Брюс Николсон, доктор философии, заведующий кафедрой биохимии.
Hsp70 и болезни
Понимание поведения Hsp70 может иметь значение для человеческих болезней. Усилив функцию Hsp70, учёные вылечили нейродегенеративную болезнь Хантингтона в модели на мухах. Рак — ещё одно интересное направление. Опухоли полагаются на Hsp70 для выживания, поэтому снижение функции Hsp70 — тема в онкологических исследованиях.
«Это впечатляющее исследование, которое не только углубляет наше понимание клеточной биологии, но и может привести к открытию методов лечения нейродегенеративных заболеваний», — сказал Франсиско Гонсалес-Скарано, доктор медицины, декан Медицинской школы.
«Мы взялись за эту проблему, потому что это был действительно важный вопрос в клеточной биологии», — сказала доктор Лафер. «Мы делали это не потому, что хотели вылечить нейродегенеративные заболевания или рак. Однако мы знаем, что когда мы берёмся за действительно важные вопросы в науке и биологии, в конечном итоге это приводит к практическому применению».
«Иногда как учёный ты просто расширяешь понимание того, как устроен мир», — сказал доктор Соуза. «Это то, что учёные хотели знать».