RaDAR направляет белки в ядро клетки

Исследование Ludwig Cancer Research выявило новый путь активного и специфичного транспорта белков в ядро клетки. Опубликованное в Cell, открытие описывает точный молекулярный «штрих-код», помечающий белки для импорта, и биохимическое взаимодействие, лежащее в основе этого критически важного процесса. Это может помочь понять молекулярную дисфункцию при широком спектре заболеваний — от аутоиммунных до раковых.

Хотя мелкие белки могут пассивно диффундировать через поры в ядерной мембране, большинству ядерных белков требуется активный транспорт через специализированные поры для нормальной работы клетки. Белки, направляемые в конкретные компартменты, часто несут последовательность аминокислот, которая, как штрих-код, указывает транспортной системе клетки их место назначения.

«До сих пор был подробно охарактеризован только один путь ядерного импорта для активного транспорта, — говорит Синь Лу, директор Ludwig в Оксфордском университете. — Он нацелен на белки, кодирующие сигнал ядерной локализации (NLS). Однако около половины белков, попадающих в ядро, не имеют NLS, и их путь долго оставался загадкой. Теперь мы обнаружили альтернативный сигнал, которым помечаются белки без NLS». Это поможет лучше понять роль многих малоизученных белков в жизни клетки.

К открытию привело исследование того, как в ядро попадает важный белок-супрессор опухолей ASPP. Эксперименты показали, что широко распространённый структурный элемент белка — анкириновый повтор (AR) — играет ключевую роль в ядерной локализации ASPP.

Команда Лу показала, что сигнал импорта для нового пути состоит из двух последовательных AR с общей чертой: каждый имеет гидрофобную аминокислоту, расположенную на 13-й позиции внутри повтора. Этот структурный сигнал связывается с небольшим белком RanGDP. Новый путь назвали RaDAR (RanGDP-Ankyrin Repeat). Уже идентифицировано более 46 белков в геноме человека, несущих этот штрих-код.

Расшифровка сигнала также выявила возможный молекулярный механизм семейных меланом человека, часто связанных с мутациями в белке p16. «Мы показали, что мутация p16, наиболее часто ассоциированная с такими раками, — объясняет Лу, — придаёт белку штрих-код RaDAR, что приводит к его аномальному накоплению в ядре». Сигнатура RaDAR также обнаружена у ряда регуляторов пролиферации клеток и генной регуляции, включая семейство белков NF-kB, которые перемещаются между цитоплазмой и ядром и вовлечены в развитие нескольких видов рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Команда Лу сейчас изучает спектр белков, использующих путь RaDAR, и исследует методы, позволяющие использовать анкириновый повтор для разработки новых диагностических и терапевтических подходов. Это включает встраивание нового ядерного импортного штрих-кода в синтетические молекулы DARPins для доставки биологических препаратов и других лекарств непосредственно в ядро.