Исследование раскрывает ключевую роль неупорядоченных областей белков в фундаментальных функциях жизни

Согласно учебникам, белки функционируют, сворачиваясь в стабильные 3D-формы, которые, подобно кубикам Lego, точно подходят к другим биомолекулам. Однако эта картина неполна.

Около половины всех белков имеют нитевидные, неструктурированные участки, называемые внутренне неупорядоченными областями (IDR). Считалось, что из-за динамичной, «меняющей форму» геометрии IDR не могут так точно взаимодействовать с другими молекулами, как сложенные домены, и их вклад в функцию белка недооценивался.

Новое исследование, опубликованное в журнале Cell, показало, что IDR играют центральную роль в регуляции хроматина и экспрессии генов — фундаментальных процессах во всех живых клетках.

Учёные сосредоточились на неупорядоченных областях человеческого комплекса cBAF. Этот белковый комплекс в ядре клетки отвечает за распаковку плотно упакованной ДНК (хроматина), что позволяет экспрессировать гены. Мутации в IDR субъединиц этого комплекса, ARID1A и ARID1B, часто встречаются при раке и нарушениях нейроразвития и нарушают ремоделирование хроматина, что указывает на важность IDR.

Исследование показало, что IDR формируют капельки, называемые конденсатами, которые отделяются от окружающей клеточной жидкости, подобно каплям масла в воде. Специфические взаимодействия внутри этих конденсатов позволяют белкам собираться в определённых местах для выполнения клеточных функций.

Хотя учёные знали, что конденсаты выполняют множество задач, их роль в ремоделировании хроматина и функциональная значимость конкретных аминокислотных последовательностей IDR были неизвестны.

Исследователи из Принстона, Института рака Дана-Фарбер и Вашингтонского университета в Сент-Луисе изучили, как различные мутации в IDR ARID1A/B влияют на способность комплекса cBAF формировать конденсаты и рекрутировать белки-партнёры, необходимые для экспрессии генов. Некоторые из изученных мутаций связаны с раком или нейроразвитием.

Ключевые выводы и цитаты:

• Эми Стром, соавтор: «Впервые мы показали, что внутренне неупорядоченные области фундаментально важны для работы ключевого комплекса ремоделирования хроматина — cBAF. Наши выводы применимы к IDR в целом и могут иметь серьёзные последствия для понимания того, как клетки выполняют все свои функции».
• Аджинья Патил, соавтор: «Было удивительно, насколько даже тонкие, связанные с болезнью изменения в последовательностях IDR alterовали функцию этого главного ремоделера хроматина по всему геному».
• Клиффорд Брангвинн, соавтор: «Внутренне неупорядоченные области повсеместно распространены в белках человека и других организмов и играют центральную роль в физиологии и болезнях способами, которые мы только начинаем понимать».
• Сигалль Кадоч, соавтор: «Наши открытия проливают новый свет не только на механизмы комплексов ремоделирования хроматина cBAF (одних из главных мишеней в онкологии), но и на природу специфичности последовательностей в IDR. Эти данные закладывают новую основу для терапевтического воздействия на конденсаты и их компоненты».

Результаты работы дают представление о том, как мутации в IDR нарушают клеточные процессы, и могут лечь в основу новых терапевтических стратегий.