Разгадана тайна защиты белков от деградации

Исследователи из Университета Бергена (UiB) обнаружили, что белки используют общую химическую метку в качестве щита для защиты от деградации, что влияет на подвижность и старение.

Белки играют ключевую роль во всех процессах в наших клетках. "В течение многих лет мы знали, что почти все человеческие белки модифицированы определенной химической группой, но ее функциональное значение оставалось неопределенным", — говорит профессор Томас Арнесен.

Он объясняет: "Одной из самых распространенных модификаций белков в клетках человека является N-терминальная ацетилирование — добавление небольшой химической группы (ацетила) на стартовом конце (N-терминусе) белка. Модификацию запускает группа ферментов, называемых N-терминальными ацетилтрансферазами (NATs)". Несмотря на повсеместную распространенность, функциональная роль этой модификации оставалась загадкой.

Новое исследование показывает, что ключевая функция этой модификации — защита белков от деградации, что важно для нормального долголетия и подвижности. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

CRISPR-Cas9 проливает свет на N-терминальное ацетилирование

Молекулярный биолог Сильвия Варланд использовала технологию CRISPR-Cas9 и скрининговые платформы в Университете Торонто, чтобы определить функциональные роли человеческих ферментов NAT. Она сосредоточилась на одном из основных ферментов — NatC.

Полногеномный скрининг клеток человека с нокаутом NatC выявил множество генов, вероятно, вовлеченных в функцию N-терминального ацетилирования.

Вернувшись в лабораторию Арнесена, команда с помощью биохимических, клеточных и протеомных экспериментов показала, что N-терминальное ацетилирование действует как щит, защищающий многие белки от деградации. Белки, лишенные этой модификации, распознаются клеточной системой деградации.

"N-терминальное ацетилирование может определять срок жизни белка и влияет на наши клетки множеством способов. Это верно как для людей, так и для плодовых мушек — полезной модели для изучения этой модификации", — говорит Варланд.

Влияние на старение

Параллельно группа исследователей под руководством Руи Мартинью из Университета Авейро (Португалия) изучала влияние ацетилирования, опосредованного NatC, на уровне организма, используя модель плодовой мушки (Drosophila).

Мухи, лишенные NatC, были жизнеспособны, но у них наблюдалось снижение продолжительности жизни и подвижности с возрастом. Эти эффекты можно было частично обратить вспять, экспрессируя белок, консервативный у мухи и человека, который оказался ключевой мишенью защиты NatC.

Разгадка головоломки NatC

Используя непредвзятый глобальный генетический скрининг и клеточный фенотипинг, команда обнаружила общую функцию N-терминального ацетилирования в защите белков от деградации в клетках человека.

Молекулярные исследования определили клеточные компоненты (убиквитинлигазы), ответственные за деградацию основного класса человеческих белков при отсутствии N-терминального ацетилирования.

Роль защиты, опосредованной NatC, очевидна как в клетках человека, так и у плодовой мушки. Влияние этих путей на долголетие и подвижность у стареющих особей подчеркивает жизненно важную роль N-терминального ацетилирования белков.

"Эта работа раскрывает некоторые секреты и показывает, как N-терминальное ацетилирование определяет судьбу отдельных белков", — заключает Томас Арнесен.