Алгоритм проливает свет на «неупорядоченные» белки, которые раньше считались слишком сложными для изучения

Внутренне неупорядоченные белки (IDPs) не имеют стабильной вторичной или третичной структуры и быстро меняют свою конформацию, что делает предсказание их структуры особенно сложным. Несмотря на хаотичную и «неупорядоченную» структуру, эти белки выполняют важные функции.

IDPs составляют примерно 30% человеческого протеома и играют ключевую роль в транскрипции, трансляции и передаче сигналов. Многие мутации, связанные с неврологическими заболеваниями, включая боковой амиотрофический склероз (БАС), расположены в областях внутренне неупорядоченных белков (IDRs).

Мощные алгоритмы машинного обучения, такие как AlphaFold и RoseTTAFold, не могут дать реалистичного представления об этих «неупорядоченных» и «хаотичных» белковых областях в целом. Это связано с тем, что они не обучались на таких данных, а также с присущей этим белкам динамической природой — они принимают множество конформаций, а не одну стабильную.

Теперь команда исследователей из BSRC Fleming и Центра по изучению неправильного сворачивания белков (Centre for Misfolding Diseases) Кембриджского университета нашла эффективный способ предсказать структуру значительной части всех человеческих белков, которые ранее считались «тёмными» и печально известными своей сложностью для наблюдения.

Команда разработала и использовала алгоритм под названием «AlphaFold-Metainference», обученный на данных из доступных баз данных о структуре белков, а также на результатах молекулярно-динамического моделирования. Результаты исследования недавно были опубликованы в журнале Nature Communications.

«AlphaFold произвел революцию в структурной биологии, предоставив точные предсказания структур белков. Мы показали, как расширить эти предсказания на IDPs, которые составляют около трети человеческого протеома и вовлечены практически во все основные заболевания», — говорит Микеле Вендрусколо, профессор биофизики Центра по изучению неправильного сворачивания белков Кембриджского университета.

«Мы были удивлены, обнаружив, что хотя AlphaFold не может точно предсказать трёхмерную структуру IDPs, он довольно точно предсказывает расстояния между аминокислотами. Затем мы включили эту информацию в молекулярно-динамическое моделирование, что позволило нам точно предсказать трёхмерные структуры, которые принимают эти неупорядоченные белки, и их движение», — объясняет доктор Файдон Бротцакис, старший научный сотрудник лаборатории доктора Георгиоса Скретаса в Институте биоинноваций Исследовательского центра биомедицинских наук «Александр Флеминг» (BSRC Fleming) и первый автор исследования.

Алгоритм был протестирован на белках, содержащих как неупорядоченные, так и упорядоченные области, включая TDP-43 (связанный с БАС), атаксин-3 (связанный с болезнью Мачадо-Джозефа) и прионный белок (связанный с болезнью Крейтцфельдта-Якоба).

«Мы протестировали алгоритм в общей сложности на одиннадцати IDPs и шести PDPs, но особое внимание уделили белкам, связанным с серьёзными заболеваниями. Во всех случаях алгоритм превзошёл AlphaFold по точности. Фактически, в 80% случаев он соответствовал или превосходил точность молекулярно-динамического моделирования. Это демонстрирует преимущество алгоритма в структурной характеристике IDPs», — объясняет доктор Бротцакис.

Теперь у учёных есть более быстрый и точный способ определения структур неупорядоченных белков, особенно в случаях, когда экспериментальные данные недоступны.

«В будущем мы сможем использовать эту информацию для обнаружения молекул, представляющих фармацевтический интерес, которые могут сильно взаимодействовать с этими белками и изменять их динамику. Это может предотвратить их проблемное сворачивание в токсичные формы, такие как амилоидные фибриллы, которые наблюдаются при многих нейродегенеративных заболеваниях», — говорит Бротцакис.

Следующие шаги — применение алгоритма к другим биомолекулам, таким как ДНК и РНК.