Учёные открыли новый механизм регуляции стабильности белков в клетках

Исследователи из Онкологического центра Джонссона при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе обнаружили, что сигнальный путь Wnt, часто активируемый при раке, заставляет внутренние мембраны здоровой клетки "заточать" фермент, критически важный для деградации белков. Это предотвращает работу фермента и влияет на стабильность многих белков в клетке.

Последствия открытия

• Стабилизация белков: Изоляция фермента, гликогенсинтазы киназы-3 (GSK3), приводит к стабилизации белков в клетке.
• Связь с раком: По крайней мере один из этих белков, бета-катенин, является ключевым игроком в развитии рака.
• Широкое влияние: Оказалось, что GSK3 запускает деградацию около 20% белков в клетке.
• Клинический контекст: Сигналинг Wnt активирован примерно в 85% колоректальных раков, а другие формы рака также часто начинаются с мутаций, активирующих этот путь. Это открывает возможности для разработки новых методов лечения.

Механизм действия

• Сигналинг Wnt требует ингибирования GSK3, но механизм этого ингибирования был неизвестен.
• Теперь установлено, что фермент "заключается в тюрьму" внутри мембраносвязанных органелл, известных как мультивезикулярные тельца, в цитоплазме клетки.
• Ранее эти тельца были известны своей ролью в деградации белков, но их участие в межклеточной коммуникации через активацию сигнального пути — новое знание.

Биологическое значение

• Функция Wnt: Получая сигнал Wnt, клетка замедляет деградацию белков, чтобы дольше сохранять их для регуляции функций, таких как пролиферация. Высокий уровень Wnt характерен для стволовых клеток и регенерации тканей.
• Новая терапевтическая мишень: Возможно, раковым клеткам требуется более высокая стабильность белков. Подавление секвестрации фермента внутри мембран может снизить сигнализацию Wnt.
• Связь областей биологии: Открытие связывает две ранее не связанные области: клеточную биологию мембранного транспорта и интерпретацию сигналов, контролирующих деление клеток.
• Неожиданный механизм: Это первый известный случай, когда клеточная сигнализация осуществляется через секвестрацию фермента внутри мембранной органеллы. В норме GSK3 находится повсюду в клетке, но при получении сигнала Wnt прочно связывается с внутренней стороной мембранных рецепторов.

Исследование, проведенное в сотрудничестве с клеточным биологом доктором Дэвидом Д. Сабатини из Нью-Йоркского университета, опубликовано в рецензируемом журнале Cell от 23 декабря 2010 года.