Белки раскрывают свои промежуточные состояния

Новый метод идентификации ранее скрытых деталей о структурах белков может ускорить процесс разработки новых лекарств, по мнению учёных из Университета Райса.

Уникальная комбинация вычислительных методов и экспериментальных данных помогла теоретикам из Райса предсказать промежуточные конфигурации белков, которые до сих пор было трудно обнаружить.

Исследование, опубликованное в открытом доступе в Proceedings of the National Academy of Sciences, может быть значимым для фармацевтических компаний, устраняя часть проб и ошибок при идентификации новых сайтов на белках, которыми можно манипулировать для лечения болезней.

Команда Хосе Онучика интегрировала свой метод анализа прямых связей (DCA), основанный на геномных базах данных, со структуро-ориентированными моделями (SBM) белков. Это позволило смоделировать, как белки проходят через различные функциональные состояния. «Давно известно, что эта информация закодирована в белковых последовательностях, но её было трудно извлечь», — отметил ведущий автор статьи Фарук Моркос.

Поскольку эти промежуточные состояния были сохранены эволюцией, вероятно, они имеют важные функции, считает Онучик.

Стандартные методы, такие как рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопия, показывают конечную структуру белка, но ничего не говорят о формах, которые белки принимают на пути к ней. Это особенно проблематично для крупных белков, таких как молекулярные моторы или сигнальные белки, которые имеют несколько функциональных конформаций, некоторые из которых слишком недолговечны.

Метод DCA позволяет сравнивать и предсказывать прямые структурные контакты между аминокислотными остатками, исходя из геномных данных белков. Он также позволяет сравнивать генетические данные между семействами белков и определять, какие остатки в этих семействах совместно эволюционировали. Эта информация направляет физическое моделирование к функциональным конформациям, сохранённым в ходе эволюции.

Симуляции, сочетающие DCA и структурные данные, выявили конкурирующие контакты остатков, уникальные для конфигураций белков с множественными конформациями, и привели к открытию промежуточных состояний. Исследователи сосредоточились на глутаматных рецепторах и лиганд-связывающих белках, которые претерпевают большие конформационные изменения (например, открытие и закрытие) при связывании.

Гибридная программа SBM+DCA и улучшенные методы визуализации позволят теоретикам и экспериментаторам вычислять, а затем подтверждать процесс, с помощью которого определённые белки выполняют свои функции. «Вы не можете разрабатывать лекарства в вакууме. Эти симуляции дают нам возможные цели для более детального моделирования», — пояснил Онучик.