Как создаются «жирные» белки?

Каждая клетка окружена и защищена тонкой мембраной, состоящей из жироподобных молекул — липидов. Её пронизывают комплексы не менее «жирных» (гидрофобных) белковых молекул, формирующие каналы. Эти каналы контролируют поток сигнальных молекул, которые, в свою очередь, управляют активностью клетки. Из-за ключевой роли этих белков в межклеточной коммуникации они стали основной мишенью для разработки лекарств. Профессор биохимии Бил Клемонс изучает структуры таких белков и, что более фундаментально, лежащие в их основе биологические процессы.

Клемонс выступит с лекцией о том, как клетки собирают эти белки и доставляют их к мембране, 7 января в 20:00 в аудитории Бекмана Калифорнийского технологического института. Вход свободный.

Вопрос: Чем вы занимаетесь?

Ответ: Номинально я структурный биолог, но на самом деле — кристаллограф. Мы очищаем белок в растворе и затем пытаемся его кристаллизовать, что очень и очень сложно. Когда это удаётся, мы получаем рентгенограммы кристаллов и по этим дифракционным картинам вычисляем точное положение каждого атома. Это позволяет создать «чертёж» молекулы, который помогает понять, как молекула выполняет свою функцию.

Настоящий интерес моей группы — выяснение биологических механизмов, лежащих в основе работы белка. Мы хотим понять на молекулярном уровне процессы, с помощью которых эти белки доставляются и встраиваются в мембрану.

Белки — это длинные цепи аминокислот, принимающие очень специфичные трёхмерные формы (конформации). Наши белки содержат сотни аминокислот и тысячи отдельных атомов. Выполняя свою работу, они взаимодействуют с другими молекулами, и их конформация меняется. Поэтому большая часть нашей работы — попытка понять все эти различные взаимодействия и движения.

Кристалл содержит миллионы копий одной и той же молекулы, зафиксированных в одной конформации. В этом смысле структура кристалла — всего лишь один снимок из серии биологических движений. В конечном итоге мы хотели бы создать «фильм» обо всех конформационных изменениях во время этих взаимодействий — или, по крайней мере, воссоздать ключевые кадры. Это почти как создание простого мультфильма, где главный аниматор рисует несколько ключевых кадров, а остальное заполняется позже.

Вопрос: Что даёт вам структура кристалла?

Ответ: Первый взгляд на то, как что-то работает. Каждая кристаллическая структура предоставляет огромный объём информации. Красота структурной биологии в том, что мы становимся первыми, кто заглядывает «под капот» белка и рисует трёхмерную карту того, что видит. Наука обширна, большинство людей работают в очень узких областях — механистических исследованиях, открытии лекарств и т.д. Структурные биологи создают платформу для всех остальных исследований.

Вопрос: Как вы пришли в эту область?

Ответ: Хотелось бы сказать, что это была череда счастливых случайностей. Я всегда был увлечён наукой. В глубине души я думаю, что родился учёным. Мне всегда хотелось знать, как всё устроено, и биохимия меня очаровала. В ней была такая сложность — так много способов задавать вопросы.

В Виргинском политехническом институте мне повезло: мой научный руководитель, Уолт Нихоус, поощрял меня заниматься исследованиями в его группе. После этого пути назад уже не было. Я просто подумал: «Вау. Это действительно весело. Мне нравится этим заниматься». При этом я сам оплачивал учёбу. На последнем курсе я был менеджером одного из пунктов питания. Я работал почти 40 часов в неделю, управляя 40 сотрудниками, плюс ещё 20 часов в лаборатории и 20 часов на учёбе. Я не мог заглянуть вперёд и представить своё будущее, но Уолт подтолкнул меня подать заявку в аспирантуру. Это было откровением, когда он впервые предположил, что я могу зарабатывать на жизнь этим.

Исследования Уолта касались фундаментальной биохимии. В то время в Виргинском политехническом не было структурных биологов, но Медицинский институт Говарда Хьюза прислал нам буклет со стереоизображениями белковых структур. Я подумал: «Вы шутите? Мы можем смотреть на эти вещи в 3D?» Это потрясло мой разум. Поэтому я поступил в аспирантуру Университета Юты, чтобы стать кристаллографом, и защитил докторскую диссертацию по молекулярной машинерии, ответственной за синтез белков. Затем я занимался постдокторской работой в Гарвардской медицинской школе, пытаясь понять сложный процесс попадания гидрофобных мембранных белков в клеточные мембраны. Там мы определили структуру важной части головоломки, а теперь, в Калтехе, который обладает серьёзными возможностями в области рентгеновской кристаллографии, мы заполняем детали более общей картины.