Ответ на развернутые белки в митохондриях сигнализирует об опасности

Биологи из LMU изучили, как запускается процесс устранения неправильно свернутых белков в митохондриях, и определили общий сигнал тревоги, который его активирует.

Неправильно свернутые белки могут образовывать токсичные агрегаты в клетках. Клетки имеют систему контроля качества — Ответ на развернутые белки (Unfolded Protein Response, UPR), который активируется при обнаружении таких белков и обеспечивает их деградацию. Исследователи из LMU под руководством Стефана Роллана использовали нематоду Caenorhabditis elegans в качестве модели, чтобы изучить, как этот стрессовый ответ запускается в митохондриях. Результаты опубликованы в журнале Cell Reports.

Ключевой фактор ATFS-1

Ранее было показано, что транскрипционный фактор ATFS-1 играет важную роль в инициации UPR в митохондриях C. elegans. В норме ATFS-1 импортируется в митохондрии и быстро деградирует. Однако при стрессе в митохондриях белок перенаправляется в ядро клетки, где активирует транскрипцию генов, кодирующих белки, реализующие UPR. Этот сигнальный путь эволюционно консервативен, по крайней мере частично, от нематод до млекопитающих.

Общий сигнал тревоги

До сих пор точная природа сигнала, запускающего этот ответ, была не до конца понятна. Ученые провели полногеномный скрининг для систематической идентификации всех генов и биологических процессов, вовлеченных в активацию митохондриального UPR.

• Скрининг показал, что инактивация 171 гена активирует UPR в митохондриях.
• Многие из продуктов этих генов локализованы в митохондриях.
• Инактивация многих из этих генов приводит к снижению уровня электрохимического потенциала на внутренней мембране митохондрий.

Это падение митохондриального мембранного потенциала сопровождается снижением скорости импорта белков в органелл, за которым следует активация UPR. Исследователи пришли к выводу, что снижение митохондриального мембранного потенциала служит общим сигналом для индукции митохондриального UPR.

Механизм сенсора ATFS-1

Митохондриальные белки содержат N-концевые аминокислотные последовательности, ответственные за их доставку в митохондрии. Эти так называемые митохондриальные сигналы наведения могут быть "сильными" или "слабыми" в зависимости от их состава.

• Белки с "сильными" сигналами могут импортироваться в митохондрии даже при низком мембранном потенциале.
• Белки со "слабыми" сигналами — не могут.

ATFS-1 имеет "слабый" митохондриальный сигнал наведения и действует как сенсор. Если потенциал падает, импорт ATFS-1 в митохондрии блокируется. Возрастающая концентрация белка в цитоплазме приводит к его попаданию в ядро, где он активирует гены UPR. Белки, кодируемые этими генами, имеют "сильные" сигналы наведения и поэтому могут импортироваться в митохондрии даже при низком потенциале, чтобы восстановить их функцию.