Сеть белков в дрожжах может помочь в изучении ожирения у людей

Биологи и математик идентифицировали и охарактеризовали сеть из 94 белков, которые совместно регулируют накопление жира в дрожжах.

«Удаление любого из этих белков приводит к увеличению содержания жира в клетке, что аналогично ожирению», — говорит соавтор исследования Бадер Аль-Анзи, научный сотрудник Caltech.

Результаты, подробно описанные в майском номере журнала PLOS Computational Biology, позволяют предположить, что дрожжи могут служить ценным модельным организмом для изучения ожирения у людей.

«Многие из идентифицированных нами белков имеют аналоги у млекопитающих, но детальное изучение их роли у человека было затруднительно, — говорит Аль-Анзи. — Исследования ожирения получили бы большую пользу, если бы можно было использовать одноклеточный модельный организм, такой как дрожжи, который можно анализировать простыми, быстрыми и доступными методами».

Используя генетические инструменты, Аль-Анзи и его ассистент Патрик Арпп проанализировали коллекцию из около 5000 различных мутантных штаммов дрожжей и выявили 94 гена, удаление которых приводило к увеличению содержания жира (измеряемого по жировым полосам на пластинах для тонкослойной хроматографии). Другие исследования показали, что такие «ожиревшие» дрожжевые клетки растут медленнее, чем нормальные, что указывает на то, что как у дрожжей, так и у людей избыточное накопление жира вредно. «Дрожжевая клетка, которая тратит большую часть энергии на синтез ненужного жира, делает это в ущерб другим критически важным функциям, что в конечном итоге замедляет её рост и размножение», — поясняет Аль-Анзи.

Изучив белковые продукты этих генов, команда обнаружила, что эти белки физически связаны друг с другом, образуя обширную, сильно кластеризованную сеть внутри клетки.

Такая конфигурация не могла возникнуть случайно, заключили независимо друг от друга соавторы исследования Шериф Гергес, биоинформатик из Принстонского университета, и Ноа Олсман, аспирант отделения инженерии и прикладных наук Caltech. Оба пришли к выводу, что сеть должна была сформироваться в результате эволюционного отбора.

Команда задалась вопросом, обладает ли эта сеть хранения жира свойством, при котором наиболее влиятельными узлами являются наиболее связанные (как часто бывает в интернете, энергосетях или социальных сетях), или же важность узла определяется другими характеристиками. Затем можно было бы проверить, приводит ли удаление генов, кодирующих наиболее важные узлы, к наибольшему влиянию на содержание жира.

Для проверки этой гипотезы Аль-Анзи обратился за помощью к математику, знакомому с теорией графов (разделом математики, изучающим структуру узлов, соединённых рёбрами или путями). Этим математиком оказался Кристофер Ормерод, преподаватель математики в Caltech.

С помощью Ормерода команда создала компьютерную модель, которая показала, что жировая сеть дрожжей обладает так называемым свойством «малого мира». Это похоже на социальную сеть, где есть множество локальных кластеров людей, связанных через общих знакомых, так что любой человек в кластере может быть достигнут через другого за небольшое число шагов.

Эта модель соответствует известной в теории графов модели Уоттса–Строгаца, которая ранее не применялась к клеточным сетям.

Ормерод предположил, что теория графов может быть использована для предсказаний, которые можно проверить экспериментально. Например, она говорит, что наиболее важными узлами в сети являются не обязательно те, у которых больше всего связей, а те, у которых связи наиболее «качественные». Узлы, имеющие много отдалённых или окольных связей, менее важны, чем те, что имеют более прямые связи с другими узлами и, особенно, прямые связи с другими важными узлами. На математическом жаргоне такие важные узлы имеют высокий «показатель центральности».

«Наша работа предсказывает, что изменение белков с наивысшими показателями центральности окажет большее влияние на результат работы сети, чем в среднем», — говорит Ормерод. И действительно, исследователи обнаружили, что удаление белков с наиболее высокими предсказанными показателями центральности приводило к появлению у дрожжевых клеток более широкой жировой полосы, чем при удалении менее важных белков.

Использование показателей центральности для оценки относительной важности белка в клеточной сети — это заметный отход от традиционного подхода, при котором белки изучались как одиночные игроки. «Это был очень локальный взгляд на функционирование клеток, — говорит Аль-Анзи. — Теперь мы понимаем, что большинство белков являются частями сигнальных сетей, выполняющих конкретные задачи внутри клетки».

В перспективе исследователи считают, что их метод может быть применим к белковым сетям, контролирующим другие клеточные функции, например, аномальное деление клеток, которое может привести к раку.

«Подобные методы могут позволить исследователям определить, какие белки наиболее важны для изучения, чтобы понять болезни, возникающие при нарушении этих функций, — говорит Кай Зинн, профессор биологии Caltech и старший автор исследования. — Например, дефекты в контроле роста и деления клеток могут привести к раку, и можно было бы использовать показатели центральности для выявления ключевых белков, регулирующих эти процессы. Это могут быть белки, которые ранее упускались из виду, и они могут представлять собой новые мишени для разработки лекарств».