Программное обеспечение предсказывает механизмы взаимодействия белков

Почему одни белки связываются с определёнными веществами, а другие — нет? Ответ на этот вопрос критически важен для разработки лекарств, но его поиск осложняется огромным количеством возможных мутаций, которые делают белки разными у разных людей.

Брайан Чен, доцент компьютерных наук в Университете Лихай, объясняет проблему: аминокислоты — строительные блоки белков, и даже одно отличие в аминокислоте между двумя копиями белка может изменить его свойства. Однако протестировать все возможные комбинации мутаций в лаборатории или смоделировать их вручную — «комбинаторный кошмар».

Разработка объясняющего ПО

При поддержке гранта Национальных институтов здоровья (NIH) на сумму около $1 млн Чен разрабатывает программное обеспечение, которое:

• Обрабатывает масштаб всех возможных вариантов мутаций.
• Заменяет человеческую интерпретацию данных о взаимодействии белков.
• Генерирует объяснение на английском языке о механизме, стоящем за взаимодействием или его отсутствием. По сути, программа сообщает исследователю, что, по её мнению, происходит, и предлагает конкретные мутации для изучения.

Биофизические механизмы и успешное предсказание

В конечном итоге ПО будет использовать четыре биофизических механизма, контролирующих взаимодействие белков: комплементарность формы, электростатическую комплементарность, водородные связи и гидрофобность. Сейчас задействованы первые два.

В сотрудничестве с патологом растений Нильгун Тюмер из Университета Рутгерса, изучающей рицин, ПО успешно предсказало ранее неизвестное. Программа указала на аминокислоты, которые ранее не рассматривались во взаимодействии рицина с P-белком рибосомы. Эксперименты подтвердили: замена этих аминокислот затрудняла связывание токсина и снижала его токсичность. Это было первое предсказание ПО чего-то совершенно неизвестного.

Дальнейшая разработка и валидация

Грант NIH «Алгоритмическая идентификация механизмов специфичности связывания в белках» поддержит дальнейшую разработку и тестирование ПО. Тестирование будет проводиться в сотрудничестве с Джули Мива, нейробиологом из Университета Лихай, чья лаборатория изучает взаимодействие белков lynx с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в мозге.

Чен отмечает: «Мы будем использовать наше ПО, чтобы предложить мутации, которые могут нарушить связывание. Это отличная возможность проверить программу в условиях полной "слепоты" и помочь исследованию семьи белков lynx, мутации которых, как полагают, влияют на нейропластичность».

Конечная цель — расширить количество биофизических механизмов, используемых ПО для предсказаний, и обеспечить ещё более robustные объяснения. Чен также подчёркивает важность участия студентов-бакалавров в исследованиях для сбора доказательств и валидации проекта.