Учёные успешно смоделировали белковый комплекс, инициирующий оплодотворение

Исследователи из ETH Zurich создали высокореалистичные симуляции взаимодействия белков на сперматозоиде и яйцеклетке перед их слиянием. Результаты позволили разгадать сразу несколько загадок оплодотворения, что может ускорить разработку более целенаправленных методов лечения бесплодия.

Проникновение сперматозоида в яйцеклетку — фундаментальный шаг в продолжении рода. Однако на молекулярном уровне этот процесс крайне сложен, и неудивительно, что 15% пар во всём мире испытывают трудности с зачатием.

Ни один микроскоп не может осветить бесчисленные взаимодействия между вовлечёнными белками. Поэтому точный триггер процесса оплодотворения и молекулярные события, происходящие непосредственно перед слиянием половых клеток, оставались неясными — до сих пор.

С помощью моделирования на суперкомпьютере Piz Daint Швейцарского национального суперкомпьютерного центра (CSCS) команда под руководством профессора ETH Zurich Виолы Фогель впервые визуализировала динамику этих ключевых процессов. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Scientific Reports, симуляции позволили раскрыть важные секреты.

Специальный белковый комплекс обеспечивает процесс слияния

Ранее было известно, что первое специфическое физическое соединение двух половых клеток — это взаимодействие двух белков: JUNO на внешней мембране яйцеклетки и IZUMO1 на поверхности сперматозоида.

Предполагалось, что объединение этих двух белков в комплекс инициирует процесс распознавания и адгезии, тем самым делая возможным слияние клеток. Однако на основе кристаллической структуры механизм не был чётко описан.

Команде ETH Zurich наконец удалось это сделать в своих последних симуляциях. Чтобы создать реалистичную среду в in silico-эксперименте, исследователям нужно было смоделировать JUNO и IZUMO1 в водном растворе. В воде белки движутся, а взаимодействия с молекулами воды меняют как способ их связывания друг с другом, так и, в некоторых случаях, функцию самих белков.

Симуляции на Piz Daint длительностью по 200 наносекунд каждая показали, что комплекс JUNO-IZUMO1 стабилизируется сетью из более чем 30 кратковременных контактов — отдельные связи длились менее 50 наносекунд каждая.

Более глубокое понимание этой сетевой динамики быстро меняющегося образования и разрыва отдельных связей открывает новые возможности для разработки контрацептивов, а также для лучшего понимания мутаций, влияющих на фертильность.

Ионы цинка регулируют прочность связи

Затем исследователи изучили, как можно дестабилизировать это жизненно важное белковое связывание. Важную роль здесь играют ионы цинка (Zn²⁺): при их наличии IZUMO1 изгибается в бумерангоподобную структуру, как показали симуляции, и в результате не может прочно связываться с белком JUNO.

По мнению исследователей, это может быть одной из причин, почему яйцеклетка сразу после оплодотворения высвобождает множество ионов цинка в так называемой «цинковой искре». Известно, что этот выброс цинка предотвращает проникновение дополнительных сперматозоидов, что могло бы вызвать аномальное развитие.

«Мы можем узнать такое только с помощью симуляций. Выводы, которые мы из них делаем, вряд ли были бы возможны на основе статических кристаллических структур белков», — подчёркивает Фогель.

Связывание фолиевой кислоты белком IZUMO1

Благодаря симуляциям исследователям удалось разгадать ещё одну загадку: как природные фолаты и их синтетические эквиваленты, фолиевые кислоты, связываются с белком JUNO. Беременным обычно рекомендуют принимать добавки фолиевой кислоты для поддержки здорового развития нервной системы плода.

Однако лабораторные эксперименты показали, что белок JUNO не связывается с фолатом в водном растворе, хотя сам JUNO является рецептором фолата. Моделирование молекулярной динамики теперь показало, что связывание фолата становится возможным, только когда IZUMO1 связывается с JUNO. Только тогда фолат может попасть в предполагаемый фолат-связывающий карман JUNO.

Эти новые открытия представляют не только фундаментальный интерес для структурной биологии. Они также обеспечивают детальную основу для разработки действующих фармацевтических веществ.

Расшифрованные динамические механизмы взаимодействия белков JUNO и IZUMO1 могут указать новые пути для лечения бесплодия, разработки негормональных лекарственных методов контрацепции и улучшения технологий экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).