Полноразмерный белок Chd1 необходим для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток

Новое исследование ученых A*STAR раскрыло важность гена ремоделера хроматина, Chd1, в регуляции способности эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) развиваться в другие типы клеток.

Чин Ян Лим и коллеги из Института медицинской биологии A*STAR вместе с международными партнерами обнаружили, что распространенная посттрансляционная модификация — фосфорилирование, связанная с регуляцией функции белков и передачей сигналов в клетке, может влиять на зависимые от Chd1 изменения клеточной судьбы в определенных контекстах.

Ремоделирование комплекса ДНК, гистоновых белков и РНК, известного как хроматин, в ядре эукариотических клеток — важный процесс для дифференцировки ЭСК в другие типы клеток. Активность Chd1 специфически регулируется фосфорилированием в N-концевой области белка. Новое исследование показывает, что удаление этой области приводит к аномальным фенотипам дифференцировки.

Команда подробно изучила этот процесс на мышиных ЭСК. Они частично удалили сегмент гена Chd1, кодирующий белок, что привело к образованию укороченного белка Chd1, лишенного N-концевой области. При экспрессии этого усеченного белка в мышиных ЭСК в in vitro модели наблюдались аномальные фенотипы дифференцировки.

В in vivo модели мыши с мутацией, удаляющей N-конец Chd1, развивались нормально, были жизнеспособны и фертильны. Однако ЭСК, полученные от этих мутантных мышей, показали такую же склонность к дифференцировке в нейроноподобные клетки, как и ЭСК, полученные in vitro. Это говорит о том, что в условиях in vivo действуют другие факторы (например, различные сигналы роста), которые маскируют дефекты, вызванные мутацией в Chd1.

"Наши результаты показывают, что хотя фосфорилирование не является существенным для функции Chd1 в самообновляющихся ЭСК, изменения в активности Chd1, опосредованные фосфорилированием, критически важны, когда клетки дифференцируются", — говорит Лим.

Эти открытия могут привести к новым способам манипулирования ЭСК в культуре. По словам Лима, эта работа предполагает, что направленная дифференцировка ЭСК в клинически значимые типы клеток in vitro может быть точно настроена путем изменения статуса фосфорилирования факторов ремоделинга хроматина, таких как Chd1.