Структурированный белок-"мост" связывает неупорядоченные регуляторы генов для контроля экспрессии
Внутри каждой клетки человеческого тела есть белки, контролирующие, какие гены экспрессируются в нужном месте и в нужное время. Однако интригующе то, что многие из наиболее важных белков, участвующих в регуляции генов, лишены стабильной структуры. То, как именно эти неупорядоченные молекулы обеспечивают точную экспрессию генов, стало предметом активных дискуссий в молекулярной биологии.
Неупорядоченные области составляют значительную часть многих белков, участвующих в регуляции генов. В последние годы учёные пришли к убеждению, что все такие белки, состоящие из гибких или "бесформенных" областей, работают вместе, взаимодействуя на микроскопическом уровне диффузным образом, подобно каплям масла, которые сливаются.
Теперь исследователи из Медицинского колледжа Бейлора обнаружили, что ключевые компоненты этого механизма вместо этого полагаются на структурированный белок-"мост" для взаимодействия и активации генов.
Учёные из Бейлора изучали этот вопрос на примере факторов, называемых "BAF-комплексами", которые открывают ДНК — ключевой ранний шаг, необходимый для подготовки генов к экспрессии.
"Большая часть каждого BAF-комплекса неупорядочена и действует как гибкая бесформенная лапша", — сказал доктор Х. Кортни Ходжес, старший автор-корреспондент исследования. "Без фиксированной формы было трудно проанализировать, как эти неупорядоченные области взаимодействуют".
В новой статье, опубликованной в Molecular Cell, Ходжес и международная команда коллег показывают, что неупорядоченные части BAF используют белок бета-катенин в качестве адаптера для связи с другими белками.
"Бета-катенин имеет стабильную молекулярную структуру, которая действует как стыковочная станция, так что лапшеподобные области других белков могут соединяться и функционировать должным образом", — сказал Ходжес. "Бета-катенин связывает вместе BAF и другие неупорядоченные белки, участвующие в регуляции генов".
Ходжес и его коллабораторы начали с изучения адренокортикальной карциномы (АКК), агрессивного рака надпочечников, который производит высокие уровни стероидов. Команда стремилась найти молекулярные контакты, объясняющие, как этот рак вызывает гормональный дисбаланс, ведущий к депрессии, иммуносупрессии и другим симптомам.
"Мы стремились понять коренные молекулярные механизмы, вызывающие эти гормональные нарушения, чтобы найти лучший способ лечения этой болезни", — сказал доктор Юэн Сан Чан, первый автор исследования.
Исследователи сосредоточились на факторах, контролирующих экспрессию ферментов, участвующих в производстве стероидных гормонов в опухолях АКК. Их результаты показали, что неупорядоченные области в BAF взаимодействуют непосредственно со структурированной областью бета-катенина, что позволяет BAF находить и открывать гены, кодирующие стероидные ферменты.
Важно, что исследователи обнаружили, что этот механизм не уникален для производства стероидных гормонов. Другие основные регуляторы экспрессии генов — включая белки, участвующие в стрессовых реакциях, поддержании стволовых клеток и прогрессировании рака — также полагаются на бета-катенин для связи с BAF.
"Наши выводы бросают вызов тому, как мы думаем о неупорядоченности в биологии. Взаимодействия между неупорядоченными молекулами и структурированными белками порождают своего рода скрытую организацию", — сказала доктор Катерина Чермакова, соавтор-корреспондент. "Мы показали, как неупорядоченные белки-регуляторы генов находят и связывают специфические мишени".
Результаты команды показывают, что, несмотря на свою неупорядоченную природу, белковые взаимодействия, управляющие экспрессией генов, удивительно модульны и даже имеют скрытую организацию. Хотя необходима дальнейшая работа, исследование показывает, что задействованные факторы могут быть потенциальными мишенями для разработки лекарств и терапий.
В число сотрудничающих учреждений входят Онкологический центр им. М. Д. Андерсона, Институт органической химии и биохимии в Чешской Республике, Мичиганский университет и Медицинская школа Университета Колорадо.