Стрессовый циркадный ответ проливает свет на метаболическую коммуникацию через митохондриальный эпигеном
Митохондрии, произошедшие от протобактерий, которые миллиарды лет назад вступили в симбиоз с предками эукариотических клеток, выполняют ключевые функции: производство АТФ, регуляция гибели клеток, дифференцировка, ответ на стресс, баланс кальция и иммунитет. Дисфункция митохондрий связана с такими заболеваниями, как рак, диабет, бесплодие и болезнь Альцгеймера.
Митохондрии содержат собственный геном (мтДНК), отличный от ядерного. Ранее считалось, что его регуляция проста, однако появляется всё больше данных о её сложности. Особый интерес представляют два факта:
- В мтДНК обнаружены химические модификации, например, метилирование, регулирующее активность генов.
- В митохондриях найдены транскрипционные факторы, ранее считавшиеся действующими только в ядре.
Чтобы изучить митохондриальный эпигеном (химические модификации мтДНК) и его связь с этими факторами, исследователи из Уппсальского и Линчёпингского университетов (Швеция) подвергли молодых курцов стрессу, нарушив их циркадные ритмы с помощью непредсказуемого светового режима.
Затем из светочувствительного центра мозга птиц выделили ДНК и с помощью антител определили участки метилированной мтДНК у стрессированных и контрольных особей обоих полов.
Результаты показали:
- В митохондриальном геноме существуют участки с дифференциальным метилированием, которые реагируют на циркадный стресс.
- Паттерны метилирования различаются у самцов и самок, что указывает на полозависимый характер митохондриального стрессового ответа.
Сопоставив последовательности метилированных участков с базой данных сайтов связывания транскрипционных факторов, исследователи обнаружили три совпадения. Два из соответствующих факторов — ATF4 и HNF4A — являются центральными игроками в известных клеточных стрессовых ответах с участием митохондрий.
Это позволяет предположить, что данные ядерные транскрипционные факторы могут действовать непосредственно на мтДНК, возможно, метилирование-зависимым образом. Если это подтвердится экспериментально, это откроет новую главу в понимании коммуникации между ядерным и митохондриальным геномами.
Анализ митохондриальных геномов аллигаторов, zebrafish (данио-рерио) и человека показал наличие схожих последовательностей — потенциальных сайтов связывания для ATF4 и HNF4A. Это говорит о том, что предложенный новый механизм мито-ядерной коммуникации может быть общим для позвоночных.
Данное исследование, опубликованное в BMC Genomics, — лишь первый шаг. Ключевые вопросы для будущих работ: связываются ли ядерные транскрипционные факторы с мтДНК, влияет ли на это связывание метилирование ДНК и как это влияет на экспрессию митохондриальных генов.