Как COVID-19 разрушает лёгкие человека

Учёные из Национальной лаборатории Брукхейвен Министерства энергетики США (DOE) опубликовали первую детальную атомарную модель белка оболочки SARS-CoV-2, связанного с человеческим белком PALS1, который необходим для поддержания целостности лёгочной ткани. Модель, показывающая, как два белка взаимодействуют, опубликована в журнале Nature Communications. Она помогает объяснить, как вирус может вызывать обширное повреждение лёгких и распространяться из них для заражения других органов у особо уязвимых пациентов с COVID-19. Эти находки могут ускорить поиск препаратов для блокирования наиболее тяжёлых последствий болезни.

Детали взаимодействия и молекулярную модель учёные получили с помощью одного из новых криоэлектронных микроскопов в Лаборатории биомолекулярной структуры (LBMS) Брукхейвен. Это первая статья, опубликованная по результатам работы нового центра.

Механизм разрушения лёгких

Белок оболочки SARS-CoV-2 (E), находящийся на внешней мембране вируса, помогает собирать новые вирусные частицы внутри заражённых клеток. Учёные предполагают, что он также связывается с белками клеточных контактов человека (такими как PALS1), оттягивая их от их обычной работы по поддержанию плотного соединения между клетками лёгких.

Это взаимодействие может запускать разрушительную цепную реакцию:

  1. Нарушение контактов между клетками лёгких.
  2. Привлечение иммунных клеток для устранения повреждения, которые выделяют цитокины.
  3. Массивное воспаление — «цитокиновый шторм» и последующий острый респираторный дистресс-синдром.
  4. Ослабление межклеточных связей может облегчить вирусам выход из лёгких и распространение через кровоток для заражения других органов (печени, почек, сосудов).

У пациентов с большим количеством вирусов и, соответственно, большим производством E-белка, этот процесс может превратиться в порочный круг, усугубляя повреждения.

От «пятнышек» к атомарной модели

Учёные получили атомарные детали взаимодействия между E и PALS1, смешав два белка, быстро заморозив образец и изучив его с помощью криоэлектронной микроскопии (cryo-EM). После обработки изображений и трёхмерной реконструкции была получена карта структуры с общим разрешением 3.65 Å (размер нескольких атомов).

Модель показала, как цепь аминокислот белка PALS1 образует три структурных домена, а гораздо меньшая цепь E-белка помещается в гидрофобный карман между двумя из этих доменов. Это объясняет, как E-белки внутри заражённой клетки могут вырывать PALS1 из его места на клеточной границе.

Значение для разработки лекарств и эволюции вируса

Эта структура закладывает основу для:

  • Вычислительных исследований (докинговые расчёты, молекулярная динамика) по поиску молекул-кандидатов, способных блокировать это взаимодействие.
  • Экспериментального скрининга потенциальных препаратов для предотвращения тяжёлых последствий COVID-19.

Понимание динамики этого взаимодействия также поможет учёным отслеживать эволюцию вирусов. Любые черты, которые увеличивают выживаемость, распространение или высвобождение вируса (например, более эффективное оттягивание PALS1), с большой вероятностью будут сохраняться в процессе естественного отбора. Это подчёркивает важность разработки эффективных терапевтических средств для сдерживания как тяжёлых инфекций, так и появления новых мутаций.