CRISPR-редактирование создает «дизайнерские» иммунные клетки для борьбы с раком

Впервые ученые использовали технологию редактирования генов для создания «дизайнерских» клеток иммунной системы, которые могут бороться с опухолями и выживать в организме пациентов с раком в течение месяцев.

Это доказательство принципа, по словам исследователей, и ранний шаг к внедрению инструмента редактирования генов CRISPR в лечение рака.

CRISPR позволяет исследователям точно «вырезать» фрагменты ДНК внутри клетки и исправлять дефектный ген или вносить другие изменения. В течение многих лет ученые разрабатывали и изучали CRISPR в лаборатории, в том числе для лучшего понимания генетики различных заболеваний.

В конечном итоге исследователи надеются использовать технологию для лечения болезней, вызванных специфическими генетическими мутациями, или, в случае рака, для генетического «вооружения» иммунной системы.

Новые результаты, опубликованные онлайн 6 февраля в журнале Science, получены в ходе первого в США клинического испытания CRISPR-редактирования генов на людях.

«Цель здесь заключалась в том, чтобы увидеть, безопасно ли это и осуществимо ли. Может ли CRISPR оправдать свою шумиху?» — сказал старший исследователь доктор Карл Джун, профессор иммунотерапии в Университете Пенсильвании в Филадельфии.

Предварительные результаты предполагают, что ответ — «да».

Исследователи смогли использовать CRISPR для внесения нескольких специфических генетических правок в Т-клетки, взятые у трех пациентов с раком; Т-клетки играют критическую роль в иммунном ответе. Затем модифицированные клетки были введены пациентам, где они выживали в течение месяцев.

Наконец, когда команда Джуна взяла образцы Т-клеток из крови пациентов, они обнаружили, что клетки по-прежнему способны убивать опухолевые клетки в лабораторной чашке.

Эксперты предупредили, что предстоит еще много работы.

«Это исследование только на старте», — сказала доктор Кэтрин Дифенбах, доцент Центра рака Перлмуттера при NYU Langone Health в Нью-Йорке.

«Технология захватывающая. Это новый способ создания Т-клеток для распознавания опухолевых клеток, но все, что они здесь показали, — это то, что они могут вводить эти клетки пациентам, и никто не пострадал», — сказала она.

«Это еще далеко не готово для широкого применения», — добавила Дифенбах, которая также работает в Американском обществе клинической онкологии.

Использование Т-клеток для борьбы с раком не ново. Подход под названием CAR T-клеточная терапия одобрен в США для некоторых агрессивных форм рака крови. Он включает удаление Т-клеток пациента и их генетическую модификацию для появления специфических рецепторов на их поверхности. После введения обратно пациенту рецепторы помогают Т-клеткам находить и уничтожать опухоли.

Но современные методы терапии имеют серьезные ограничения, сказал доктор Хосе Конеджо-Гарсия, заведующий отделением иммунологии в Онкологическом центре Моффитт в Тампе, Флорида.

CAR T-клетки хорошо работают только против рака крови, объяснил он: «Твердые» опухоли в других типах тканей подавляют иммунный ответ против них.

В этом исследовании команда Джуна использовала CRISPR для внесения трех правок. Первые две удаляли естественные рецепторы с Т-клеток, чтобы их можно было перепрограммировать на производство синтетического рецептора, предназначенного для помощи в поиске и уничтожении опухолевых клеток. Третья правка удаляла белок под названием PD-1, который может препятствовать работе Т-клеток.

Способность удалять PD-1 «прокладывает путь для нового поколения "супер Т-клеток"», которые могут преодолеть уловки твердых опухолей, позволяющие им уклоняться от иммунитета, по словам Конеджо-Гарсии, который не участвовал в исследовании.

«Передача генетически модифицированных Т-клеток не нова, — сказал он. — Однако манипулирование несколькими генами для достижения превосходной противоопухолевой активности представляет собой прорыв в этой области».

Но все предупредили, что это исследование демонстрирует лишь то, что множественные генетические правки возможны; полученные Т-клетки могут выживать в организме пациентов (самое длительное наблюдение составило девять месяцев у одного пациента); и в лаборатории они могут убивать опухолевые клетки.

Ключевой вопрос: могут ли отредактированные клетки причинить вред? Здесь исследователи не увидели серьезных побочных эффектов.

Но, подчеркнула Дифенбах, необходима гораздо большая работа для оценки краткосрочной и долгосрочной безопасности этой тактики.

Общая проблема с CRISPR, по словам Джуна, — это потенциальные «внецелевые» эффекты: могут ли отредактированные гены в конечном итоге повлиять на активность других генов?

Другая — «транслокация» хромосом, когда фрагмент хромосомы отрывается и присоединяется к другой хромосоме. (Транслокации являются причиной некоторых видов рака.) Это действительно произошло в Т-клетках, созданных командой Джуна, и некоторые транслокации сохранялись в организме пациентов. Но со временем, сказал Джун, частота этих перестроек снижалась по мере того, как Т-клетки размножались в крови.

Ключевой вопрос заключается в том, могут ли Т-клетки, отредактированные с помощью CRISPR, действительно победить рак.

Джун предсказал, что может пройти десятилетие, прежде чем какое-либо подобное лечение продвинется до стадии одобрения.