Механическое давление может запускать ключевой этап заражения клетки ВИЧ

Несмотря на более чем 40-летнюю историю эпидемии ВИЧ/СПИДа, ученые до сих пор не до конца понимают, как вирус проникает в клетки человека и реплицируется, что затрудняет разработку методов лечения.

Новое исследование команды физиков под руководством профессора Марка Уильямса из Северо-Восточного университета предлагает возможное решение. Хотя лекарства от ВИЧ нет, существуют методы лечения, снижающие вирусную нагрузку. Работа команды подтвердила ключевой механизм заражения, который может привести к созданию более эффективных препаратов.

Ключевой процесс "распаковки" (uncoating)

Исследование, проведенное в сотрудничестве с Винэй Патак и Райаном Бёрдиком из Национального института рака, было сосредоточено на процессе "распаковки" — моменте, когда вирусная ДНК высвобождается из оригинальной белковой оболочки (капсида) ВИЧ, проникшей в клетку.

Ранее триггер этого процесса был неизвестен, и считалось, что его запускают какие-то вирусные или клеточные факторы. Новая работа, опубликованная в Science Advances, показывает, что распаковка может быть естественным процессом, вызванным нарастанием механического давления, которое разрывает белковую оболочку вокруг генома ВИЧ (теория, впервые предложенная Иулией Рузиной из Университета штата Огайо).

Роль размера ДНК и белка нуклеокапсида

Одно из ключевых открытий: вирусная ДНК должна быть больше определенного минимального размера, чтобы создать достаточное давление на оболочку. Райан Бёрдик наблюдал, что вирусы со слишком маленькой ДНК не могут "распаковаться" и заразить клетки-хозяева. Исследователь Майкл Морс показал, что вирусный нуклеокапсидный белок конденсирует ДНК, чтобы предотвратить преждевременную распаковку.

Понимание того, где и как происходит распаковка, создает возможность воздействовать на стабильность белковой оболочки или на сам этот процесс с помощью лекарств, поскольку распаковка необходима для инфекционности вируса.

Механизм, основанный на физике

ВИЧ — ретровирус, использующий молекулы РНК в качестве носителя геномной информации. Эта РНК превращается в вирусную ДНК, которая затем встраивается в ДНК клетки-хозяина. Вирус проникает в клетку в виде конического белкового капсида, содержащего вирусный геном (две копии РНК), нуклеокапсидный белок и другие белки.

Уильямс сравнивает вирусную РНК с гибкой нитью, а вирусную ДНК — с жесткой проволокой, оказывающей давление на белковую оболочку. Если давление разорвет оболочку слишком рано, геном ВИЧ высвободится в цитоплазму и будет уничтожен иммунной системой клетки до того, как достигнет ядра.

Эксперименты показали, что нуклеокапсидные белки связываются не только с вирусной ДНК, но и с РНК после начала процесса конверсии. В капсиде оказывается недостаточно этого белка, чтобы сконденсировать всю вирусную ДНК и РНК, что, по-видимому, и запускает распаковку. Этот механизм оказался неожиданным, но имеет физический смысл.