Раскрыт неизвестный ранее механизм точного разрезания РНК ферментом Dicer

Исследователи из Центра изучения РНК Института фундаментальных наук (IBS) в Сеуле опубликовали исследование с новыми ключевыми данными о структуре и функции фермента Dicer. Этот фермент необходим для биогенеза микроРНК (miRNA) и малых интерферирующих РНК (siRNA), которые, в свою очередь, управляют РНК-интерференцией и посттранскрипционной регуляцией экспрессии генов — одним из множества механизмов контроля производства белков в организме.

Для РНК-интерференции требуется эффективная обработка двуцепочечной РНК ферментом Dicer с образованием miRNA и siRNA. Как следует из названия, Dicer разрезает более крупную двуцепочечную РНК на меньшие функциональные фрагменты. Специфичность этого процесса ранее была понята лишь частично, и некоторые аспекты работы фермента требовали объяснения.

Исследование "Sequence determinant of small RNA production by DICER" опубликовано в журнале Nature.

Работа выявила глубоко консервативный цис-регуляторный элемент, названный "GYM-мотивом", расположенный рядом с сайтом разрезания. Это означает, что когда Dicer разрезает предшественники РНК для производства miRNA, он может использовать ориентиры (цис-регуляторные элементы) внутри самой РНК, чтобы точно знать, где резать. Этот механизм позволяет Dicer переопределять ранее известный механизм "линейки" — отсчета от 5′- и 3′-концов предшественника miRNA — и решает загадку того, как происходит часть точных разрезов.

В исследовании использовались массовые параллельные анализы с вариантами предшественников miRNA и человеческим ферментом Dicer (DICER1). Ученые селективно изменяли GYM-мотив, оценивали способность модифицированного фермента обрабатывать двуцепочечную РНК и обнаружили, что этот мотив является "сильным детерминантом DICER-опосредованной обработки". Интактный GYM-мотив также улучшал РНК-интерференцию.

Анализ также показал, что ассоциированная с раком замена в Dicer нарушает распознавание GYM-мотива. Это открытие может иметь критически важное значение для будущих исследований, поскольку определенные виды рака коррелируют с повышенным или пониженным уровнем Dicer, и эта связь в настоящее время не понятна.

В целом, исследователи заявляют, что их результаты "...раскрывают неотъемлемый и консервативный механизм распознавания субстрата DICER и предоставляют основу для понимания того, как DICER производит малые РНК для биологической и терапевтической регуляции".