Учёные нанесли на карту более 140 000 ДНК-петель, чтобы понять организацию хромосом в ядре

Одна из самых детальных 3D-карт организации и укладки человеческих хромосом в ядре клетки опубликована в журнале Nature.

Хромосомы — это нитевидные структуры, несущие генетическую информацию внутри ядра. Вместо того чтобы существовать в виде свободных нитей или только знакомых Х-образных форм из учебников, хромосомы складываются в специфические трёхмерные структуры. То, как они упаковываются, какие формы принимают и где располагаются, играет ключевую роль в поддержании клеточных функций, регуляции генов и репликации ДНК.

Команда проекта 4D Nucleome Project, целью которого было понять 3D-организацию хромосом в ядре и её изменение во времени, идентифицировала более 140 000 ДНК-петлевых взаимодействий в человеческих эмбриональных стволовых клетках и фибробластах. Они также представили вычислительные методы, способные предсказывать укладку генома только на основе его последовательности ДНК. Это упрощает определение того, как генетические вариации — включая связанные с заболеваниями — влияют на структуру и функцию генома.

Картирование петель в 3D-пространстве

Проект «Геном человека» дал первое представление о последовательности человеческого генома — полном списке молекул ДНК, составляющих хромосомы, — на рубеже XXI века. С тех пор учёные искали способ детально рассмотреть сложные структуры генетического материала в наших клетках.

Хотя последовательности генома показывают, какие гены присутствуют, они не объясняют, как эти гены включаются или выключаются. Чтобы это понять, нужна более чёткая картина архитектуры хромосом и точная карта расположения ДНК в ядре и её взаимодействий с другими ядерными структурами.

Хромосомы стремятся самоорганизоваться в 3D-структуры внутри ядра клетки, где ДНК наматывается на гистоновые белки, а её участки сближаются с помощью белков когезина.

Эти структуры, известные как хроматиновые петли, фундаментальны для 3D-организации генома. Сближая удалённые друг от друга участки ДНК, хроматиновые петли способствуют взаимодействиям, необходимым для регуляции и экспрессии генов.

Исследователи решили глубже изучить эти петлевые взаимодействия, исследуя 4D-нуклеом. Они использовали многоступенчатый подход для картирования 3D-организации человеческого генома в двух типах клеток: эмбриональных стволовых клетках линии H1 и иммортализованных фибробластах крайней плоти.

Команда начала с серии лабораторных тестов — геномных анализов — для измерения частоты взаимодействия или сближения разных участков ДНК, а также взаимодействий с участием специфических белков.

Данные различных анализов были интегрированы для создания платформы Integrative Genome Modeling (IGM), включающей 1000 различных 3D-моделей генома для отдельных клеток. Эти данные также использовали для обучения моделей глубокого обучения, предсказывающих 3D-укладку генома только на основе последовательности ДНК.

Объединив данные всех применённых методов, команда построила интегрированные геномные наборы данных 4D-нуклеома. Они каталогизировали более 141 365 регуляторных петлевых взаимодействий для стволовых клеток и 146 140 для фибробластов и создали одно-клеточные модели, показывающие взаимодействия генов с удалёнными регуляторными элементами в трёхмерном пространстве.

Исследователи подчёркивают, что эти модели могут выявить последовательности ДНК, направляющие укладку генома, и позволить предсказывать генетические вариации, изменяющие эту 3D-структуру. Продолжение исследований в этом направлении может дать ключевые идеи для учёных и клиницистов, работающих с генетическими нарушениями.