Как выглядит «ремонтная мастерская» ДНК? Новое исследование определяет инструменты

Ученые выяснили, как восстанавливаются поврежденные молекулы ДНК внутри человеческого генома. Это открытие дает новое представление о том, как организм обеспечивает свое здоровье и реагирует на заболевания, вызванные повреждением ДНК.

«Наши результаты показывают, что процесс репарации ДНК очень надежен и имеет сложные структурные и динамические особенности в местах разрывов», — объясняет Александра Зидовска, доцент кафедры физики Нью-Йоркского университета и старший автор исследования, опубликованного в Biophysical Journal. — «Эти знания могут помочь нам понять человеческий геном как в здоровом состоянии, так и при болезнях — и, возможно, указать путь к улучшению диагностики и терапии рака».

Человеческий геном состоит из двух метров молекул ДНК, упакованных внутри клеточного ядра диаметром всего десять микрометров. Правильная упаковка генома критически важна для его здоровой биологической функции, такой как экспрессия генов, репликация и репарация ДНК. Однако и структура, и функция генома очень чувствительны к повреждениям ДНК — от химических изменений молекулы до полного разрыва знаменитой двойной спирали.

Такие повреждения не редкость: человеческий геном испытывает около тысячи событий повреждения ДНК каждый день, вызванных естественными причинами или внешними факторами, такими как химические вещества или УФ-излучение (например, солнечный свет).

Если повреждения не устранить, последствия для клетки могут быть разрушительными, отмечают Зидовска и соавтор исследования Джона Итон. Например, невосстановленный двуцепочечный разрыв ДНК может привести к гибели клетки или раку, поэтому механизмы репарации ДНК жизненно важны для здоровья и выживания клетки.

В исследовании ученые изучили образование, поведение и движение двуцепочечных разрывов ДНК в человеческом геноме. Для этого они химически индуцировали разрывы ДНК внутри живых человеческих клеток и отслеживали их с помощью флуоресцентных маркеров. С помощью микроскопии и технологий машинного обучения они наблюдали за движением разрывов ДНК и генома в пространстве и времени.

Проанализировав более 20 000 разрывов ДНК в более чем 600 клетках, исследователи обнаружили, что геном меняет характер своей упаковки вокруг разрыва ДНК.

«Это новое состояние упаковки для ДНК, подвергающейся ремонту, не похоже ни на одно состояние упаковки здоровой ДНК», — говорит Зидовска. — «Вокруг разрыва ДНК становится плотнее, чем окружающая ДНК, образуя небольшой островок высококонденсированной ДНК, погруженный в море неконденсированной ДНК».

Кроме того, они наблюдали, что разрывы ДНК движутся уникальным образом — иначе, чем неповрежденные части генома. Островки конденсированной ДНК вокруг разрыва движутся быстрее, чем здоровая ДНК, но их подвижность сильно зависит от размера.

«Человеческий геном постоянно подвергается воздействию событий, повреждающих молекулу ДНК», — отмечает Зидовска. — «Клетка обладает надежными репарационными процессами, которые работают над устранением таких повреждений, прежде чем они смогут вызвать рак или другие заболевания. Теперь мы лучше понимаем, как разрыв ДНК ведет себя иначе, чем неповрежденная ДНК. Это позволяет не только глубже понять процессы репарации, но и информировать наши усилия в диагностике и терапии рака».