Эволюция и биохимия помогают понять работу дофаминовых рецепторов

Белки — это молекулярные машины, выполняющие большую часть работы в клетках организма. Сбой в их работе обычно ведёт к болезни. Для выполнения функций белки должны сохранять определённую структуру и специфические движения, но как именно они этого достигают, до конца не ясно. В статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи из Медицинского колледжа Бейлора представили новый подход, который помогает объяснить, как белки сохраняют свою структуру и функцию, и открывает возможности для улучшения дизайна лекарств.

Команда под руководством доктора Оливье Лихтаржа и доктора Теодора Г. Венселя разработала новый математический инструмент ET-MIp. В сочетании с биохимическим анализом он позволяет выявить специфические структурные изменения в дофаминовом 2 рецепторе (D2R), которые помогают поддерживать его структуру и функцию в эволюционном масштабе времени.

Эти изменения касаются аминокислот — строительных блоков белков. Линейная цепочка аминокислот сворачивается в трёхмерную структуру, в результате чего некоторые аминокислоты, далёкие друг от друга в линейной последовательности, оказываются рядом в пространственной укладке.

• В одних случаях такие пары аминокислот непосредственно поддерживают структуру и функцию белка.
• В других — физически разделённые аминокислоты взаимодействуют через сеть промежуточных аминокислот. Такое взаимодействие называется аллостерической коммуникацией.

Выявить, какие именно далёкие аминокислоты связаны таким образом, — сложная задача. Традиционный биохимический подход требует кропотливой экспериментальной работы по изменению структуры и изучению её влияния на функцию.

Новый подход ET-MIp основан на принципах эволюции. В процессе эволюции дофаминовый 2 рецептор сохранял свою функцию, хотя последовательность аминокислот в нём в некоторой степени варьировалась. Пары аминокислот, вовлечённые в аллостерическую коммуникацию для поддержания структуры и функции, должны были сохраняться (быть консервативными). Математический инструмент помогает вычислить такие пары на основе анализа множества различных последовательностей D2R и данных об эволюционном расхождении.

Комбинируя биохимические эксперименты с ET-MIp, исследователи смогли идентифицировать пары аминокислот, участвующие в аллостерической коммуникации. Экспериментально подтвердилось, что пары, отобранные по эволюционному сигналу, в большинстве случаев действительно вели себя как аллостерические.

Это открытие значимо, поскольку дофаминовый 2 рецептор, присутствующий во многих областях центральной нервной системы, связан с неврологическими и психиатрическими состояниями, такими как болезнь Паркинсона, шизофрения и депрессия. Лучшее понимание того, как регулируется функция этого рецептора, указывает на потенциально новые мишени для создания более эффективных лекарств.