Вирус Эболы может реплицироваться экзотическим способом: исследование указывает на мишень для будущих препаратов против кори, Эболы и RSV
Исследователи из Университета Юты провели биохимический анализ и компьютерное моделирование вируса домашнего скота и обнаружили вероятный экзотический механизм, объясняющий репликацию родственных вирусов, таких как Эбола, корь и бешенство. Этот механизм может стать возможной мишенью для новых методов лечения в течение десятилетия.
«Это фундаментальная наука. Она создает новые мишени для потенциальных противовирусных препаратов в ближайшие 5–10 лет, но, к сожалению, не окажет влияния на текущую эпидемию Эболы» в Западной Африке, — говорит Савиз Саффариан, старший автор нового исследования, опубликованного в журнале PLOS Computational Biology.
Саффариан, вирусолог и доцент кафедры физики и астрономии, и его коллеги изучали вирус VSV (вирус везикулярного стоматита), поражающий лошадей, крупный рогатый скот и свиней. Он принадлежит к семейству NNS RNA вирусов, которое также включает близкородственные вирусы, вызывающие Эболу, корь, бешенство и распространенный респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Генетический план этих вирусов представляет собой нить РНК, покрытую белками, как бусины на нитке.
Проведя 20 000 компьютерных симуляций начала репликации VSV различными возможными способами, исследование выявило «фундаментальный механизм», используемый VSV и родственными вирусами, такими как Эбола, для самокопирования, говорит Саффариан.
Механизм: После того как вирус заражает клетку, ферменты полимеразы буквально скользят вдоль покрытой белковыми «бусинами» вирусной РНК, пока не достигнут правильного конца цепи. Затем полимеразы могут считывать и «транскрибировать» код РНК для синтеза матричной РНК (мРНК). Как только одна полимераза начинает это делать, она сталкивается с другими скользящими полимеразами, выбивая их в раствор внутри клетки, пока те тоже не присоединятся к правильному концу РНК и не начнут делать копии. Это позволяет вирусу реплицироваться и захватывать зараженную клетку-хозяина.
«Предложенный механизм скольжения — это фундаментальный новый механизм, специфичный для NNS РНК-вирусов, который может стать мишенью для противовирусных препаратов в будущем», — говорит Саффариан.
Это скольжение контрастирует с репликацией во многих других вирусах, где полимеразы легко отделяются от вируса внутри зараженной клетки и затем находят правильный конец РНК для начала копирования.
Механизм был обнаружен с помощью компьютерного моделирования, поэтому «сейчас мы работаем над демонстрацией доказательств механизма скольжения в VSV», — говорит Саффариан.
Он считает, что это открытие «так же фундаментально, как понимание работы протеазы ВИЧ» — фермента, необходимого для репликации вируса СПИДа, который стал мишенью ингибиторов протеазы, впервые позволивших пациентам с ВИЧ жить с хроническим, а не смертельным заболеванием.
Почему противовирусные препараты могут быть лучше вакцин
Многие РНК-вирусы, включая ВИЧ, грипп и группу с VSV и Эболой, умеют мутировать и изменять свои поверхностные белки, чтобы уклоняться от вакцин. Вирус Эболы в Африке «мутирует чрезвычайно быстро».
«Вакцины — не самый действенный способ борьбы с этими РНК-вирусами. Единственный способ создать стабильную противовирусную терапию против РНК-вирусов — нацелиться на несколько участков внутри репликационного аппарата», — добавляет Саффариан.
Загадка репликации Эболы
«Репликационный аппарат вируса Эболы до конца не изучен, потому что не удалось воссоздать его репликацию в лаборатории», — говорит Саффариан. «Это биохимически сложно. Но было показано, что фундаментальный механизм репликации почти идентичен хорошо изученному вирусу животных VSV».
У NNS РНК-вирусов нить РНК покрыта бусиноподобными белками, что мешает полимеразам считывать РНК и запускать процесс репликации. Тем не менее, вирусные полимеразы каким-то образом эволюционировали, чтобы считывать, транскрибировать и реплицировать геном РНК, скрытый под белковыми бусинами.
Что показало исследование
Ранее считалось, что вирусные полимеразы работают аналогично полимеразам в наших клетках, которые свободно перемещаются внутри клетки и находят правильный конец ДНК для начала репликации.
Но начальная фаза исследования с реальным VSV показала, что полимеразы, прикрепленные к покрытой «бусинами» РНК вируса VSV, были настолько прочно связаны, что не могли оторваться в клетке, чтобы найти правильный конец РНК.
Компьютерное моделирование 20 000 различных условий, которые могут возникнуть при считывании РНК вируса, показало, что «вирусные полимеразы должны уметь довольно быстро скользить по своим покрытым бусинами геномам РНК, чтобы выполнить какую-либо значимую работу» по репликации. «Они не могут диссоциировать, но могут скользить. Это помогает полимеразам найти место, где они должны начать работу в конце РНК».
Исследование также указывает, что когда полимераза считывает и транскрибирует нить РНК, она сталкивается со скользящими полимеразами и выбивает их в раствор внутри клетки, что позволяет им в конечном итоге связаться с правильным концом РНК и также начать транскрипцию для репликации.