Правила экспрессии генов развития в эмбриональных стволовых клетках мыши сложнее, чем предполагалось

Ранее считалось, что гены развития в эмбриональных стволовых (ES) клетках могут находиться в "бивалентном" состоянии — с метками как активации (H3K4me3), так и репрессии (H3K27me3), что "подготавливает" их к будущей активации или подавлению в процессе дифференцировки.

Исследователи из Института медицинских исследований Стоуэрс под руководством Али Шилатифарда определили, что за установку активирующей метки H3K4me3 в промоторах таких "подготовленных" генов в ES-клетках мыши отвечает белковый комплекс Mll2 (из семейства COMPASS).

Однако ключевое открытие заключается в том, что потеря Mll2 и, соответственно, метки H3K4me3 на бивалентных генах (например, генах Hox) практически не повлияла на процесс дифференцировки. Клетки с дефицитом Mll2:

• Сохранили способность к самообновлению.
• При получении сигнала к дифференцировке активировали гены развития (включая Hox) с нормальной временной динамикой.

"Это означает, что ES-клетки мыши с дефицитом Mll2... все еще могут активировать гены, необходимые для созревания, даже несмотря на потерю метки H3K4me3 в бивалентных областях", — объясняет Децин Ху, ведущий автор исследования.

Результаты показывают, что интерпретация паттернов модификации гистонов (часто называемых "гистоновым кодом") не абсолютна и зависит от контекста. Работа ставит под вопрос точную функцию бивалентности в плюрипотентных клетках.

Исследование также имеет значение для онкологии, так как "раковые стволовые клетки", устойчивые к химиотерапии, также демонстрируют бивалентные гистоновые метки. Понимание их роли может помочь в разработке новых методов лечения.