Хороший, плохой и сплайсосомный Fas: как белок решает судьбу клетки

Белок Fas может либо подавлять, либо стимулировать запрограммированную гибель клеток (апоптоз) в зависимости от того, какая его изоформа образуется. Исследователи из Центра Гельмгольца в Мюнхене и Мюнхенского технического университета совместно с международными коллегами выяснили, как принимается это решение. Результаты, опубликованные в eLife, дают новое представление о молекулярных механизмах опухолевых заболеваний.

Процесс напоминает сборку мебели по одному чертежу: итоговый результат может сильно различаться из-за различных промежуточных шагов. Аналогично, при производстве белков из генов молекула мРНК («чертёж») может быть изменена и «подрезана» в процессе альтернативного сплайсинга, что приводит к синтезу разных белков из одного гена.

Яркий пример — мРНК гена Fas. В зависимости от промежуточных этапов сплайсинга готовый белок может либо предотвращать, либо способствовать апоптозу. «Правильный баланс между этими противоположными исходами зависит от типа клетки, а нарушение регуляции альтернативного сплайсинга может привести к неконтролируемому росту клеток и раку», — объясняет профессор Михаэль Заттлер.

Роль белка RBM5

Ключевую роль в этом процессе играет белок RBM5, часто мутирующий при раке лёгких. «RBM5 помогает доставить сплайсосому к мРНК, связываясь с белком сплайсосомы SmN», — говорит соавтор работы доктор Софи Бонналь. Занимая эту центральную позицию, RBM5 решает, какая изоформа Fas будет экспрессирована, и контролирует баланс между ними.

Структурные исследования

С помощью ЯМР-спектроскопии в Баварском ЯМР-центре в Гархинге учёные определили пространственную структуру комплекса RBM5-OCRE с белком SmN. Для подтверждения результатов они мутировали соответствующие остатки белков, что привело к нарушению взаимодействия in vitro и нарушению сплайсинговой активности RBM5 в клеточной культуре.

Значение работы

«Процесс альтернативного сплайсинга затрагивает множество жизненно важных функций, и его нарушение может вызывать рак. Поэтому крайне важно детально понимать регулирующие его механизмы», — резюмирует Заттлер. Лишь несколько белковых взаимодействий, влияющих на альтернативный сплайсинг через связывание с компонентами сплайсосомы, были изучены на подобном структурном уровне. В дальнейшем исследователи планируют выяснить, как именно RBM5 связывается с мРНК и существуют ли другие его взаимодействия с многочисленными компонентами сплайсосомы.