Ученые выяснили, как ген, связанный с микротрубочками, влияет на развитие мозга
Исследователи из A*STAR раскрыли механизм, связывающий нарушения развития коры головного мозга с геном, который кодирует субъединицу ключевого структурного компонента клеток — микротрубочек. Это открытие углубляет понимание патологии этих расстройств и расширяет список генов, вовлеченных в нейроразвитие.
Микроцефалия и лиссэнцефалия — это расстройства, при которых мозг развивается аномально маленьким или аномально гладким соответственно. В 2014 году команда Бруно Реверсада из Института медицинской биологии A*STAR и лаборатория Криса Уолша из Гарварда показали, что пациенты с обоими расстройствами (микролиссэнцефалией) имеют мутацию в гене P80, который кодирует субъединицу гена KATNB1. В новой работе лаборатория Реверсада и их коллеги из Японии раскрыли механизм, связывающий P80 с этими симптомами.
Исследование началось с поиска белков, взаимодействующих с P80. К удивлению ученых, они обнаружили взаимодействие с NuMA — хорошо изученным белком, который организует микротрубочки во время митоза. Они также подтвердили, что P80 связывается с динеином, молекулярным мотором, ассоциированным с микротрубочками, который ранее уже был идентифицирован как партнер P80.
Затем ученые исследовали, как эти белки регулируют микротрубочки во время митоза. Они показали, что P80 и NuMA используют динеин в качестве мотора для перемещения между ядром и центросомой — центром организации микротрубочек, играющим ключевую роль в митозе. Отсутствие любого из этих белков приводило к аномальному митозу. Мутации в P80, связанные с микролиссэнцефалией, нарушали его взаимодействие либо с динеином, либо с микротрубочками, что указывает на роль сети P80–NuMA–динеин в этих расстройствах.
«Самый элегантный эксперимент, который мы провели, — это образование астера in vitro», — говорит Оз Помп, ученый из лаборатории Реверсада, со-руководитель проекта.
Астеры — это массивы микротрубочек, формирующиеся во время митоза вокруг центросомы. Помп был поражен, обнаружив, что для образования астеров в пробирке достаточно смешать P80, NuMA, динеин, микротрубочки и молекулу для хранения энергии ATP.
Наконец, команда показала, что активность P80 и NuMA в центросоме необходима для нейроразвития. У эмбрионов мышей нейроны, лишенные любого из этих белков, преждевременно дифференцировались, делились недостаточно и мигрировали аномально.
«С каждым геном, вызывающим сходный фенотип, мы добавляем новые кусочки в пазл. Соединяя точки, мы в конечном итоге получим полную картину того, как строится человеческий мозг», — говорит Реверсад.
Каждый новый идентифицированный ген улучшает перспективы генетического консультирования и скрининга и открывает новое направление для исследователей, изучающих нарушения развития мозга.