Идентифицирован ген, определяющий развитие яичников у мышей

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Университета Кот-д'Азюр совместно с другими лабораториями во Франции и Швейцарии идентифицировали ген, который является ранним определяющим фактором развития яичников у мышей.

Обычно мыши с XY-половыми хромосомами развивают семенники, а мыши с XX-хромосомами — яичники. Становятся ли ранние гонады яичниками или семенниками, зависит от того, превращаются ли клетки в клетки Сертоли (для семенников) или в прегранулёзные клетки (для яичников). Это решение — результат скоординированной активности набора генов, например гена Sry на Y-хромосоме, у которого есть короткое временное окно для запуска развития семенников. Если этого не происходит, гонады по умолчанию становятся яичниками.

В исследовании, опубликованном в Science, команда изучила роль другого гена, Wt1, в половом развитии мышей. Они создали мышей с генетическими изменениями в этом гене, чтобы понять его эффект.

Ключевые открытия:

  • Одна из форм белка WT1 (-KTS) оказалась необходимой для формирования гонад: в её отсутствие ни клетки Сертоли, ни гранулёзные клетки не могли формироваться как у XY-, так и у XX-мышей.
  • У мышей, у которых ген Wt1 был изменён так, чтобы производить только форму -KTS, количество этого белка увеличивалось вдвое для компенсации отсутствия других форм.
  • Повышенное количество -KTS снижало экспрессию гена Sry в XY-гонадах и увеличивало активность генов, участвующих в развитии яичников. Производство SRY никогда не достигало уровня, необходимого для запуска развития семенников.
  • В результате мышь с XY-хромосомами развивала женские гонады при избытке -KTS. Это показывает, что форма -KTS белка WT1 является ранним триггером для развития женских гонад независимо от хромосом XX или XY.

Контекст для человека:

У людей мутации в гене WT1 могут приводить к синдрому Фрейзера, который вызывает нарушение функции почек и развития гонад. Он затрагивает людей как с XX, так и с XY-хромосомами, но, что особенно важно, приводит к формированию яичников у людей с XY-хромосомами, хотя эти яичники дегенерируют до рождения.

Значение исследования:

  • Робин Ловелл-Бэдж (Институт Крика): «Это открытие должно помочь нам понять самые ранние стадии развития гонад, когда критические решения, влияющие не только на судьбу гонады, но и на пол остального тела, принимаются всего несколькими клетками».
  • Мари-Кристин Шабуасье (Университет Кот-д'Азюр): «Потребовались современные инструменты молекулярной генетики, чтобы найти эквивалентный главный определитель яичников. Им оказался вариант гена Wt1».
  • Элоди Грегуар (Университет Кот-д'Азюр): Поскольку вариант -KTS действует так рано, он представляет собой идеальную точку входа для расшифровки регуляторных генетических сетей, запускающих развитие яичников.

Помимо заполнения важного пробела в понимании определения пола, это открытие поможет исследователям понять, как WT1 действует в других системах, например при развитии почек и опухоли Вильмса (тип рака почки), а также даст ключи к механизмам определения клеточной судьбы в целом.