Обнаружен уникальный «переключатель» для образования кровеносных сосудов

Исследователи из Университета Кумамото (Япония) под руководством профессора Такаси Минами выявили уникальную эпигенетическую модификацию, специфичную для критических факторов транскрипции, которые индуцируют гены, необходимые для ангиогенеза (образования новых сосудов).

Хотя масштабные эпигенетические данные уже собраны для раковых или стволовых (ES/iPS) клеток, динамика эпигенома в нормальных эндотелиальных клетках сосудов при стимуляции ангиогенеза оставалась малоизученной. Новое исследование позволит создать эпигеномную базу данных для нормальных эндотелиальных клеток и открыть путь к селективной разработке эпигеномных препаратов против возрастных сосудистых заболеваний.

Ключевое открытие: «бивалентный гистоновый переключатель»

Учёные провели полногеномный анализ эпигенетических изменений (мРНК и модификаций гистонов) в эндотелиальных клетках в ответ на VEGF (основной фактор роста сосудов) с минутным разрешением.

Было обнаружено, что при получении VEGF-сигнала в эндотелиальных клетках срабатывает уникальный «бивалентный гистоновый переключатель». Он ограничен генами факторов транскрипции немедленного-раннего типа, необходимых для ангиогенеза, и совпадает по времени с переносом в ядро фактора транскрипции NFAT.

  • «Бивалентность» означает одновременное присутствие в регуляторной области генов двух противоположных эпигенетических меток:
    • H3K27me3 — «тормоз» транскрипции.
    • H3K4me3 — «ускоритель» транскрипции.
  • В эндотелии этот переключатель высокодинамичен и специфичен. Он происходит в геномной области группы факторов транскрипции, изначально полностью помеченных «тормозом» H3K27me3.

Механизм работы переключателя

  1. Через 15 минут после стимуляции VEGF неканонический комплекс PRC1.3 связывается с этой областью и временно снимает «тормоз» (H3K27me3).
  2. В это же время, одновременно с попаданием NFAT в ядро, NFAT взаимодействует с ферментным комплексом MLL3/4 (через компонент PTIP), который устанавливает метку-«ускоритель» H3K4me3.
  3. Таким образом создаётся временное бивалентное состояние (H3K4me3 + H3K27me3), специфичное для ангиогенеза.
  4. К 60 минутам «тормоз» (канонический комплекс PRC1) возвращается.

Практическое значение

Эксперименты на мышах показали, что удаление PRC1.3 и PTIP именно в эндотелиальных клетках подавляет только постнатальный VEGF-индуцированный ангиогенез, не затрагивая сосуды, сформированные в процессе развития. Это приводит к:

Это первое исследование, в котором установлена эпигеномная база данных для нормальных эндотелиальных клеток. Профессор Минами отмечает: «Мы полагаем, что разработка препаратов, специфически ингибирующих взаимодействие PTIP–NFAT, а также эпигеномных препаратов, нацеленных на неканонический PRC1.3, откроет путь к селективной терапии, которая защитит от сосудистых заболеваний, связанных со старением».