Как возрастные генетические аномалии способствуют "эффекту материнского возраста"

Риск выкидыша или беременности с синдромом Дауна у женщин после 30 лет резко возрастает, достигая 1 к 3 к началу 40-х годов. Это явление, известное как "эффект материнского возраста", связано с высокой частотой ошибок в расхождении хромосом во время мейоза — клеточного деления, в результате которого образуется яйцеклетка. В новом исследовании, опубликованном в PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), учёные из Дартмута впервые представили доказательства на живом организме, что повышение уровня активных форм кислорода (АФК, ROS) в ооцитах (клетках, которые делятся мейозом с образованием яйцеклеток) вызывает значительный рост ошибок мейотического расхождения хромосом.

Один из признаков старения клеток — увеличение повреждения клеточных компонентов из-за АФК, высокореактивных и повреждающих молекул кислорода с лишним электроном. Исследование иллюстрирует, как окислительное повреждение может влиять на эффект материнского возраста — гипотезу, впервые выдвинутую более 20 лет назад.

Во время мейоза пары хромосом выполняют сложный "танец": сначала сближаются, а затем расходятся в будущие половые клетки. Накопление окислительного повреждения в стареющем человеческом ооците может нарушить этот процесс, вызвав сбой в точном расхождении хромосомных пар. Неправильное расхождение приводит к синдрому Дауна, если яйцеклетка получает две копии 21-й хромосомы (вместо одной); после оплодотворения это приводит к эмбриону с тремя копиями хромосомы 21 (Трисомия 21).

Ключевой аспект, обеспечивающий точное расхождение хромосом, — сестринская хроматидная когезия. Когезия — это белковые связи, удерживающие сестринские хроматиды вместе. В мейотических клетках когезия также удерживает вместе пару хромосом (рекомбинантные гомологи) и помогает обеспечить их точное расхождение во время первого мейотического деления. Если когезия теряется преждевременно, вероятность ошибок сегрегации хромосом значительно возрастает. Работа, проведённая в Дартмуте, впервые показала, что повышенный уровень АФК в ооците приводит к преждевременной потере мейотической когезии, что, в свою очередь, ведёт к ошибкам расхождения.

Подобно другим генетикам, команда Шэрон Бикель использовала в исследовании плодовую мушку (Drosophila). Чтобы изучить роль уровня АФК во время мейоза, они с помощью генетических методов снизили количество белков, которые обычно нейтрализуют АФК, что экспериментально повысило уровень АФК в ооцитах живых самок мух. Затем исследователи изучили потомство этих самок, чтобы количественно измерить, как часто в их ооцитах происходят ошибки расхождения хромосом.

"Наша работа не только даёт понимание явления, негативно влияющего на исход беременности, но и открывает захватывающую возможность: подходы, замедляющие накопление окислительного повреждения, могут снизить частоту ошибок расхождения хромосом в ооцитах женщин старшего возраста", — говорит Шэрон Бикель, доцент биологических наук в Дартмуте. — "Это самая важная работа в моей карьере".

Основываясь на этих выводах, одна из возможностей — диета, богатая антиоксидантами, может замедлить возрастную деградацию мейотической когезии. Лаборатория Бикель планирует проверить эту гипотезу, скармливая плодовым мушкам антиоксиданты и измеряя, можно ли подавить наблюдаемое ранее увеличение ошибок расхождения в "состарившихся" ооцитах с помощью диетических вмешательств. Это будущее исследование отражает более широкий фокус лаборатории на определении цепи событий, необходимых для того, чтобы хромосомы "поступали правильно" во время мейоза.