Судьбоносная пауза: генетический механизм, считавшийся редким, может обеспечивать быстрое производство клеток

Исследователи из Детской больницы Бостона обнаружили неожиданный механизм образования зрелых эритроцитов, который может объяснять способность организма быстро восполнять их потерю.

  • Работая с прозрачными рыбками данио-рерио, лаборатория Леонарда Зона ранее обнаружила ген TIF1γ. Его мутация приводила к тяжелой анемии у эмбрионов: клетки-предшественники эритроцитов (эритроидные предшественники) формировались, но не созревали и погибали.

  • Новое исследование под руководством Сяоин Бай показало, что мутация в TIF1γ оставляет механизм созревания эритроцитов в «подвешенном состоянии». Этот ген регулирует процесс транскрипционного элонгации — возобновления «считывания» гена после преднамеренной паузы.

  • Для созревания эритроидного предшественника определенные гены должны быть активированы (транскрибированы). Недавно было обнаружено, что процесс транскрипции имеет встроенные паузы, требующие отдельного сигнала для продолжения. TIF1γ как раз и регулирует этот сигнал «продолжения».

  • Когда TIF1γ мутирован, элонгация не происходит. Предшественники «застревают» на паузе и не превращаются в зрелые эритроциты. Эксперименты с клетками-предшественниками из образцов крови человека подтвердили тот же механизм: блокировка TIF1γ останавливала развитие красных кровяных клеток.

Значение открытия:

  • Пауза в транскрипции, ранее считавшаяся редкой, может быть универсальным способом для организма быстро запускать производство клеток (не только эритроцитов, так как TIF1γ присутствует во многих тканях). Вместо того чтобы каждый раз заново запускать весь транскрипционный аппарат, его можно держать «на паузе» в готовности.
  • «Мы думаем, что это самый быстрый способ реагировать на стимул, — говорит Сяоин Бай. — Транскрипционный аппарат уже на месте, но он заторможен, пока правильный сигнал не даст команду "вперед"».
  • Это одно из первых исследований, демонстрирующих in vivo и на генетическом уровне, что транскрипционная элонгация определяет судьбу клетки.

Потенциальные медицинские применения:

  • Тяжелая анемия: Понимание механизма может помочь в разработке новых методов лечения.
  • Лейкоз: При одной из форм лейкоза (MLL) есть свидетельства, что факторы элонгации транскрипции участвуют в образовании онкогенов, вероятно, «отменяя» механизм паузы и заставляя транскрипцию работать непрерывно, что приводит к неконтролируемому производству лейкоцитов.

Исследование опубликовано 9 июля в журнале Cell.