Ученые генетически модифицировали дрожжи для лучшего понимания работы клеток

Исследователи «точно настроили» ключевой клеточный сигнальный механизм, переписав ДНК в клетках дрожжей, чтобы контролировать их реакцию на окружающую среду.

Исследование, опубликованное в журнале Cell, имеет прямое применение в биотехнологии, но также может иметь более широкое значение для медицинских исследований. Надеются, что возможность изменять реакцию клеток поможет ученым понять, как функционируют больные клетки, и приведет к использованию модифицированных клеток для лечения пациентов.

Ученые из Кембриджского университета и Имперского колледжа Лондона в сотрудничестве с AstraZeneca использовали математическое моделирование и геномное редактирование, чтобы помочь контролировать не только то, что чувствуют клетки, но и то, как они реагируют на это чувство более желаемым образом.

Дрожжи были выбраны потому, что они разделяют ключевые характеристики с человеческими клетками — самое важное, что они могут ощущать окружающую среду с помощью G-белковых рецепторов (GPCR).

Доктор Грэм Лэддс: «Дрожжи использовались как модель для понимания того, что происходит у людей. Мы использовали математическое моделирование и генетическую модификацию, чтобы отредактировать клетку и перенастроить ее ответную реакцию».

GPCR — это рецепторы, которые позволяют клеткам ощущать химические вещества, такие как гормоны, яды и лекарства, в окружающей среде. Клетки считывают среду и чувствуют уровни гормонов, таких как адреналин, серотонин, гистамин и дофамин. Они также могут действовать как рецепторы света, запаха и вкуса.

В наших телах около 800 различных GPCR, и около половины всех лекарств действуют через эти рецепторы — включая бета-блокаторы, антигистаминные препараты и различные виды психиатрических лекарств. Но о том, как работает сигналинг GPCR, известно недостаточно.

Одна из трудностей для исследователей заключается в том, что вариации ДНК могут влиять на сигнальную сеть, и определение того, как части ДНК влияют на это, является серьезной проблемой.

Кембриджская команда создала математическую модель дрожжевой клетки с различными концентрациями компонентов и нашла оптимальные уровни для наиболее эффективной сигнализации каждого из них. Эти знания затем были использованы для генетической модификации клеток исследователями из Имперского колледжа Лондона.

Доктор Уильям Шоу: «Это позволило нам понять, как именно можно генетически сконструировать клетку, чтобы она чувствовала нужное нам количество чего-либо так, как мы можем это контролировать. Руководствуясь вычислительными данными, мы создали высокомодифицированный штамм дрожжей, в котором удалены все несущественные взаимодействия внутри сигнального пути GPCR. Изменяя уровни ключевых компонентов, определенных в модели, мы смогли предсказуемо изменить способ реакции клеток на окружающую среду».

Доктор Том Эллис: «Мы узнали важные принципы о том, почему клетки по-разному реагируют на одни и те же молекулы одинаковых концентраций. Если есть вариация в последовательности ДНК, определяющей уровни ключевых компонентов, то это может изменить всё».

Доктор Марк Уигглсуорт: «GPCR принципиально важны для функции здоровых клеточных систем, и они остаются одними из наиболее мишеней в медицине. Надеемся, что углубление нашего понимания этих белков приведет к созданию более инновационных лекарств в будущем».