Найден «ключ», открывающий путь к новым лекарствам
Учёные обнаружили недостающий «ключ», который открывает критические каналы, ответственные за поток ионов калия через клеточные мембраны — процесс, необходимый для жизни. Это открытие преодолевает главное препятствие для разработки новых лекарств, нацеленных на множество заболеваний, включая некоторые виды рака.
Исследовательская группа из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл (WEHI) и Института молекулярных наук Ла Троб (LIMS) определила «ключ» к открытию молекулярных ворот, контролирующих ток ионов калия через клеточные мембраны. Эти ионные токи передают нервные сигналы в мозге и нервной системе, регулируют сердцебиение и обеспечивают множество критических клеточных и тканевых процессов.
Нарушение регуляции ионных каналов связано с развитием, прогрессированием и распространением некоторых видов рака, а также с неврологическими, сердечными и почечными расстройствами, включая эпилепсию и диабет. Несмотря на то, что ионные каналы считаются важными мишенями для лекарств, их использование оказалось сложной задачей.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, решает проблему, существовавшую десятилетиями, и совершает концептуальный прорыв в понимании того, как работают ворота каналов.
Разрушение мифа
Калиевые каналы — это крошечные поры в клеточных мембранах, которые контролируют поток калия в клетку и из неё. Проводимость калия регулируется внутренними воротами канала; когда они открываются, калий проходит через мембрану, передавая электрические сигналы, необходимые для жизни.
Предыдущее открытие команды опровергло широко принятую теорию о том, что калиевые каналы должны физически расширяться, чтобы позволить ионам пересечь мембрану.
«В статье, опубликованной в прошлом году, мы показали, что канал продолжает функционировать, даже когда его лишили возможности физически расширяться. И хотя мы знали, что преобладающая теория неверна, только с этой новой работой мы начинаем объяснять, что на самом деле происходит», — говорит доктор Жаклин Галбис.
Недостающий ключ
Исследовательская группа обнаружила, что клеточная мембрана, в которую встроен ионный канал, содержит недостающий «ключ», контролирующий поток ионов калия.
«Мы применили структурную биологию, используя данные Австралийского синхротрона, и другие биофизические методы, чтобы показать, что специфические жирные липиды мембраны тесно взаимодействуют с каналом, чтобы открыть ворота для прохождения ионов калия. Ответ был у всех на виду», — поясняет доктор Галбис.
«Физические ворота существуют, но они расположены не там, где думали другие. Ионы калия окружены «плащом» из молекул воды, который экранирует их электрический заряд. Десятилетия учёные полагали, что канал должен расширяться, чтобы позволить ионам, увеличенным этой плотной оболочкой из молекул воды, пересечь мембрану. В прошлом году мы показали, что это не так, продемонстрировав, что калий может сбросить часть своих молекул воды, чтобы пройти через очень узкое отверстие. Опровержение общепринятого понимания стало первым шагом к альтернативному объяснению того, как контролируется поток калия через мембраны.
В этом новом исследовании мы определили ворота, описали их природу и показали, как специфические мембранные липиды взаимодействуют с каналом, чтобы управлять им. Ворота не только находятся в другом месте, чем считалось ранее, но и работают по более тонкому и совершенно другому механизму».
Профессор Брайан Смит отметил, что открытие демонстрирует, насколько динамична клеточная мембрана.
«Клеточную мембрану часто считают инертной или пассивной, но мы показали, что она невероятно динамична, и липиды, связанные внутри неё, играют гораздо более активную роль в контроле белков и сигнализации, чем это обычно считается».
Команда совершила открытие с помощью сложных компьютерных симуляций каналов, используя Национальную вычислительную инфраструктуру (NCI) Австралии и суперкомпьютер LIEF HPC-GPGPU в Мельбурнском университете.
Открытие лекарств
Профессор Смит заявил, что это открытие должно возродить поиск лекарств, нацеленных на нарушение регуляции ионных каналов для лечения болезней.
«Расстройства ионных каналов — каналопатии — связаны со многими состояниями, включая сердечные заболевания, неврологические и нервные расстройства, болезни почек и диабет. Нарушение регуляции этих каналов также связано с прогрессированием и распространением некоторых видов рака, поскольку оно благоприятствует микроокружению опухоли», — говорит доктор Галбис.
«Более 20 лет поиск фармацевтических препаратов, способных воздействовать на ионные каналы для лечения болезней, находился в застое, потому что фармкомпании руководствовались ошибочным представлением о том, как работают эти каналы. Эта новая информация о том, как контролируются калиевые каналы — по крайней мере, её основы — откроет новые пути и идеи для рационального открытия и разработки новых методов лечения».