Генетический «дорожный сигнал» управляет ранним эмбриональным развитием
Новое исследование биологов UCSF показало, что ДНК-связывающий белок Foxd3 действует как генетический «дорожный сигнал». Он удерживает шар из идентичных стволовых клеток в состоянии готовности к ключевой трансформации на третьей неделе эмбрионального развития, когда начинается формирование сложного организма.
«Способность этого белка приводить сложные генетические программы в состояние готовности к запуску добавляет новый важный слой к нашему пониманию того, как работает развитие», — сказал старший автор исследования Роберт Блеллок.
Дефекты в Foxd3 и родственных белках, вероятно, играют ключевую роль в болезнях развития и взрослых заболеваниях. Слишком низкая активность может нарушить правильное развитие тканей, а слишком высокая — быть связана с избыточным ростом тканей, как при раке.
Foxd3 подготавливает стволовые клетки к трансформации
Исследование, опубликованное 7 января 2016 года в журнале Cell Stem Cell, углубляет понимание роли энхансеров — небольших участков ДНК, которые координируют генетические программы, определяющие роль клетки в организме.
«Мы все начинаем с одной оплодотворённой яйцеклетки и становимся невероятно сложными существами с триллионами клеток, выполняющих разные функции, хотя каждая клетка имеет одну и ту же ДНК», — отметил Блеллок. — «Один из главных вопросов: как это происходит так быстро?»
Энхансеры составляют почти 10% человеческого генома (более миллиона элементов), в то время как ~25 000 генов — лишь около 2%. Учёные полагают, что именно уникальный набор энхансеров определяет, как общие с другими млекопитающими гены используются для построения именно человека.
В исследовании команда Блеллока использовала эмбриональные стволовые клетки in vitro и инструменты с флуоресцентными маркерами, чтобы отследить их превращение в более специализированные эпибластные клетки. Они обнаружили, что транскрипционный фактор Foxd3 регулирует время этого перехода, действуя в двух противоположных направлениях:
- Подготавливает (праймирует) энхансеры, разворачивая хроматиновую структуру, которая удерживала их в неактивном состоянии.
- Подавляет полную активацию генетических программ, удерживая их в стазисе до нужного момента.
Это первый случай, когда транскрипционный фактор был замечен в одновременном выполнении этих двух ролей — праймирования и репрессии активности энхансеров через эпигенетическое мечение гистонов.
Этот механизм «тяни-толкай» может быть фундаментальным приёмом, который клетки используют на многих стадиях развития для координации точно рассчитанной во времени последовательности активации генов, необходимой для построения человеческого тела.
«Это клетки, которые должны создать всё и сделать это быстро. За несколько дней они превращаются из недифференцированной массы в организованный эмбрион с разными зародышевыми листками и началом нервной трубки. Каждая клетка должна трансформироваться скоординированно, иначе всё превратится в хаос. Единственный способ сделать это — иметь всё в состоянии готовности», — пояснил Блеллок.
Команда сейчас ищет другие транскрипционные факторы, выполняющие эту роль на иных стадиях развития, и изучает потенциальную связь с развитием человека и болезнями.