Белковый комплекс предотвращает нестабильность генома

Международная коллаборация Университета Осаки и Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) в Швейцарии исследует процесс репарации серьёзного повреждения ДНК, которое может привести к нестабильности генетического материала и образованию опухолей. Учёные изучают роль групп белков, контролирующих репарацию двунитевых разрывов (DSBs) ДНК, возникающих из-за внутренних или внешних источников, например, УФ-излучения.

Команда использует дрожжи Saccharomyces cerevisiae (пекарские или пивные дрожжи) в качестве модельного организма для изучения функций репарационных белков. Эти дрожжи — идеальная модель, поскольку они имеют много общего с растениями и животными (все они состоят из клеток с ядрами), но их генетика достаточно проста для манипуляций в лаборатории. Поэтому дрожжи — отличный инструмент для изучения различных типов геномных мутаций, характерных для рака у человека.

Исследователи обнаружили, что комплекс MRX из трёх дрожжевых белков играет жизненно важную структурную роль на ранних этапах репарации DSB и при преодолении задержек в репликации частично разделённых двойных спиралей ДНК. «MRX доставляется к месту повреждения ДНК или остановленной вилке репликации через взаимодействие с дрожжевым белком репликации A, — говорит Сьюзан М. Гассер из FMI. — Мы использовали микроскопию сверхвысокого разрешения, чтобы показать, что это взаимодействие ведёт себя как чека, стабилизирующая оборванные концы ДНК».

Ключевым открытием стало то, что эта структурная роль не требовала присутствия другого белка — когезина, как считалось ранее.

Компонент Xrs2 комплекса MRX взаимодействует с другими белками, обеспечивая присутствие правильных молекул в местах репарации повреждений ДНК. Сильное сходство между участками дрожжевых белков и родственных им человеческих белков — верный признак того, что эти последовательности функционально важны и не изменились в ходе эволюции. Человеческий аналог Xrs2, белок Nbs1, выполняет схожую роль, а мутации в одном его конце вызывают наследственное заболевание с высоким риском развития рака и иммунодефицита.

В связанном исследовании команда обнаружила, что мутации в части Xrs2, эквивалентной вызывающей болезнь области Nbs1, приводили к накоплению белка Ku, который контролирует структуру концов хромосом. «Это снижало точность соединения повреждённых концов ДНК, подобно тому, что наблюдается при соответствующем заболевании человека, — объясняет Мики Шинохара из Института исследования белков Университета Осаки. — Эта же часть Xrs2 также была необходима для поддержания высокого уровня активности ключевого фермента, участвующего в ответе на повреждение ДНК».