Учёные обнаружили код сигналов, регулирующий удвоение генома

Исследовательская группа под руководством Оскара Фернандеса-Капетильо из Испанского национального онкологического исследовательского центра (CNIO) впервые получила панорамный вид белков, участвующих в копировании генетического материала во время клеточного деления. Было замечено, что области репликации ДНК богаты модификацией SUMO, но бедны убиквитинированием, однако причина этого оставалась неясной.

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Structural & Molecular Biology, показывает, что баланс между этими химическими метками в этих областях ключевой для деления генетического материала. Во время этого процесса белок USP7 перемещается вместе с реплисомом — комплексом белков, копирующих ДНК, — и удаляет убиквитиновые метки с белков комплекса, что объясняет низкую концентрацию убиквитина в этих областях.

"USP7 действует как регулировщик, который управляет метками или дорожными знаками около реплисомы. Удаление убиквитина предотвращает вытеснение белков реплисомы, способствуя их концентрации и процессу копирования ДНК", — объясняет Фернандес-Капетильо.

Дорожные знаки в областях копирования ДНК

Реплисомы содержат до 50 различных белков, участвующих в процессе копирования. Чтобы понять роль USP7 и его разрезающего действия на убиквитиновые метки, исследователи использовали передовые белковые инструменты.

"Мы знали, что белки реплисомы могут иметь обе модификации одновременно [убиквитинирование и SUMOилирование], но не знали, как они работают. Теперь мы знаем, что USP7 удаляет убиквитиновые метки с белков, которые также SUMOилированы в областях репликации, что объясняет низкую концентрацию убиквитина и высокий уровень SUMO", — говорит Фернандес-Капетильо.

Этот баланс между SUMO и убиквитином устанавливает код, регулирующий концентрацию белков в реплисоме. "Если белок SUMOилирован, он обогащается в реплисоме, но если он также убиквитинирован, он вытесняется. Это код сигналов или флагов, регулирующий концентрацию факторов в области репликации ДНК".

Ингибиторы USP7: соображения об противоопухолевой активности

Эти исследования имеют значение для химиотерапии. Ингибиторы USP7 в настоящее время изучаются в доклинических испытаниях как возможные противораковые агенты.

"Предложенная модель заключалась в том, что соединения повышают уровень p53, что приводит к самоуничтожению опухолевых клеток. Наши данные указывают, что USP7 необходим для репликации генома в клетках как с p53, так и без него".

Авторы статьи предупреждают, что эти молекулы могут не быть специфически противоопухолевыми агентами. "Мы считаем, что они ингибируют процесс клеточного деления независимо от того, являются ли клетки раковыми или здоровыми, и, следовательно, их использование для лечения рака в будущем придётся пересмотреть".