Поиск генов ожирения человека в жирных плодовых мушках

Плодовые мушки (Drosophila) предоставляют эффективную платформу для скрининга новых генов ожирения, а жирные мушки указывают на роль нейронального сигнального пути в наборе веса. К такому выводу пришло новое исследование, опубликованное 4 ноября в журнале PLOS Biology.

Проблема и модель

Идентификация генов, способствующих ожирению, сложна, поскольку вес — это характеристика целого организма, плохо моделируемая в клеточной культуре. Мышиные модели полезны, но дороги и требуют много времени. Эксперименты на плодовых мушках, напротив, быстры и относительно дешевы, что позволяет одновременно тестировать множество генов. Как и люди, мушки набирают вес и развивают проблемы с сердцем на диетах с высоким содержанием жиров или сахара. Многие гены, влияющие на жировые запасы у мух, имеют эволюционные аналоги (ортологи) у человека.

Методология

Авторы начали с большого набора данных геномов людей с ранним тяжелым ожирением, включая семьи с кровнородственными браками. Они сосредоточились на редких генетических вариантах, присутствующих в двух копиях у больных. Затем с помощью РНК-интерференции (RNAi) они подавляли активность каждого гена-кандидата по очереди и изучали влияние на уровень триацилглицерида — основной молекулы для хранения жира у мух.

Результаты

Уровень триацилглицерида значительно повышался после подавления активности четырех генов, включая ген dachsous, ранее не связывавшийся с ожирением у человека. Этот ген является частью важного сигнального пути Hippo. Подавление других звеньев этого пути также резко меняло уровень триацилглицерида. Когда снижение активности гена ограничивалось нейронами, уровень жира все равно повышался, что указывает на контроль адипозности со стороны центральной нервной системы.

У людей редкие варианты в генах двух других членов пути Hippo — FAT4 и TAOK2 — также были ассоциированы с ожирением, хотя и не во всех базах данных.

Значение

Исследование демонстрирует, что функциональные скрининги на Drosophila — эффективный способ оценки патогенности редких вариантов, связанных с ожирением у человека. Это позволило выявить новые мишени для разработки терапии и дает новые подходы для поиска дальнейших генов ожирения.